[发明专利]EBNA1抑制剂晶体形式及其制备和使用方法

说明书

本发明在某些方面涉及可用于治疗和/或预防对象体内的EBV感染和相关状况的某些化合物的可开发形式。本发明进一步提供可用于治疗由潜伏性艾司坦‑巴尔病毒(EBV)感染和/或溶解性EBV感染引起的疾病的EBNA1抑制剂和/或包含其的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.§119(e)主张2018年5月17日提交的美国临时申请第62/672,743号的优先权，其整体通过引用并入本文。

关于联邦政府资助研究或开发的说明

本发明是于美国国立卫生研究院授予的授权号5R43 AI079928和1R21 NS063906的政府支持下完成的，政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及EBNA1抑制剂晶体形式、其制备方法及其使用方法。

背景技术

EBV为一种人类γ-疱疹病毒，其感染全世界90％以上的成年人口。结合已知和未知的辅助因子，特别是免疫抑制，EBV感染构成高致癌风险。EBV被世界卫生组织列为第1类人类致癌物，因为其与勃氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、鼻咽癌、全部霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)的约50％、胃癌、血管中心性T/NK淋巴瘤及免疫抑制的淋巴增生性障碍有因果关系。EBV占全世界人类癌症的约1％。EBV的致癌潜力在体外通过其在培养中永生化原代B淋巴细胞的能力及在体内通过其在免疫受损的宿主中将感染的B细胞驱入侵袭性淋巴母细胞淋巴瘤的能力而被容易地证明。

如同其他疱疹病毒一样，EBV具有潜伏性的和溶解性的复制周期。虽然EBV溶解性周期对于病毒传播是必需的且增加了EBV相关恶性(病)的风险，但是潜伏性病毒感染是致癌的。潜伏性病毒表达有限的一组病毒基因，其刺激细胞增殖和存活。临床上可获得的疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，包括阿昔洛韦(acyclovir)(例如，甘昔维尔(ganciclovir))和膦酰基乙酸(例如，膦甲酸(foscarnet))的变体，对于EBV溶解性复制具有至少部分抑制活性。然而，可用的疱疹病毒抗病毒剂并没有一种有效阻止病毒进展为潜伏性感染或消除潜伏性感染。EBV的原发性感染可引起强烈的、有时使人衰弱的免疫反应，称为传染性单核白血球增多症(infectious mononucleosis，IM)。尽管有这种强烈的免疫反应，但病毒有效地在B淋巴球中建立潜伏感染，其中病毒可以存在于长寿命的记忆B细胞中。在一些情况下，潜伏感染还可在T淋巴细胞和上皮细胞中建立。在潜伏期间，病毒不产生感染性粒子，且病毒基因表达限于具有促进EBV癌发生的生长转化功能和抗细胞凋亡功能的转录物的子集。因此，并无现有的抗病毒药物或免疫响应可阻断具有驱动淋巴和上皮细胞致癌生长转化的潜力的EBV潜伏感染的建立。

因此，需要鉴定可用于有效治疗和/或预防对象中的EBV感染的可开发化合物。这种化合物应可用于治疗和/或预防罹患与EBV感染相关的疾病和障碍的对象，和/或目前的传染性单核白血球增多症、慢性疲劳综合征、多发性硬化症、全身性红斑狼疮和/或类风湿性关节炎治疗难治疗的对象。这种化合物应容易且可重现地大规模制备，以便于其可用于治疗大量感染EBV或有感染EBV风险的患者，本发明解决了这种需求。

发明内容