[发明专利]作为Trk抑制剂的咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物

说明书

本发明涉及某些咪唑并[1，2‑b]哒嗪化合物和这样的化合物的可药用盐。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物，以及这样的化合物和盐在治疗与原肌球蛋白相关激酶(Trk)活性相关的疾病或病症中的用途。更具体地，本发明涉及可用作Trk抑制剂的化合物及其盐。其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本文中所限定。

本发明涉及某些咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物和这样的化合物的可药用盐。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物、以及这样的化合物和盐在治疗与原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin-related kinase，Trk)活性相关的疾病或病症中的用途。更具体地，本发明涉及可用作Trk抑制剂的化合物及其盐。

原肌球蛋白相关激酶(Trk)是由神经营养因子激活的受体酪氨酸激酶家族，所述神经营养因子是一组可溶性生长因子，包括神经生长因子 (Nerve Growth Factor，NGF)、脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)以及神经营养因子-3(Neurotrophin-3，NT-3) 和神经营养因子-4/5(Neurotrophin-4/5，NT-4/5)。Trk受体包括三个家族成员TrkA、TrkB和TrkC，其结合神经营养因子并介导源自神经营养因子的信号转导。NGF激活TrkA，BDNF和NT-4/5激活TrkB，并且NT3激活TrkC。

原肌球蛋白相关激酶与以下疾病相关：特应性皮炎，银屑病，湿疹和结节性痒疹，急性和慢性发痒，瘙痒，炎症，癌症，再狭窄，动脉粥样硬化，血栓形成，瘙痒，下尿路障碍，炎性肺疾病例如哮喘，变应性鼻炎，肺癌，银屑病关节炎，类风湿性关节炎，炎性肠疾病例如溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)，纤维化，神经变性疾病，与髓鞘发育不良或脱髓鞘相关的疾病、障碍和病症，某些感染性疾病例如克氏锥虫 (Trypanosoma cruzi)感染(查加斯病(Chagas disease))，癌症相关疼痛，慢性疼痛，神经母细胞瘤，卵巢癌，结直肠癌，黑素瘤，头颈癌，胃癌，肺癌，乳腺癌，胶质母细胞瘤，髓母细胞瘤，分泌性乳腺癌(secratorybreast cancer)，唾液腺癌，乳头状甲状腺癌，成人髓样白血病，肿瘤生长和转移以及间质性膀胱炎。(C.Potenzieri and B.J.Undem，Clinical Experimental Allergy，2012(42)8-19；Yamaguchi J，Aihara M，Kobayashi Y， Kambara T，lkezawa Z，J DermatolSci.2009；53：48-54；Dou YC，Hagstromer L，Emtestam L，Johansson O.，Arch DermatolRes.2006；298：31-37；Johansson O，Liang Y，Emtestam L.，Arch Dermatol Res.2002；293：614-619；Grewe M， Vogelsang K，Ruzicka T，Stege H，Krutmann J.，J InvestDermatol. 2000；114：1108-1112；Urashima R，Mihara M.Virchows Arch. 1998；432：363-370；Kinkelin I，Motzing S，Koltenzenburg M，Brocker EB.， Cell Tissue Res.2000；302：31-37；Tong LiuRu-Rong Ji，Pflugers Arch-Eur J Physiol，DOI 10.1007/s00424-013-1284-2，2013年5月1日在线公开)；国际专利申请公开号WO2012/158413、WO2013/088256、WO2013/088257 和W02013/161919，(Brodeur，G.M.，Nat.Rev.Cancer 2003，3，203-216)， (Davidson.B.，et al.，Clin.Cancer Res.2003，9，2248-2259)，(Bardelli，A，Science 2003，300，949)，(Truzzi，F.，et al.，Dermato-Endocrinology 2008， 3(I)，pp.32-36)，Yilmaz，T.，et al.，Cancer Biology and Therapy 2010，10(6)， pp.644-653)，(Du，J.et al.，World Journal of Gastroenterology 2003，9(7)， pp.1431-1434)，(Ricci A，et al.，American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25(4)，pp.439-446)，(Jin，W.，et al.，Carcinogenesis 2010， 31(11)，pp.1939-1947)，(Wadhwa，S.，et al.，Journal of Biosciences 2003， 28(2)，pp.181-188)，(Gruber-Olipitz，M.，et al.，Journal of Proteome Research 2008，7(5)，pp.1932-1944)，(Euthus，D.M.et al.，Cancer Cell 2002，2(5)，pp.347-348)，(Li，Y.-G.，et al.，ChineseJournal of Cancer Prevention and Treatment 2009，16(6)，pp.428-430)，(Greco，A，etal.， Molecular and Cellular Endocrinology 2010，321(I)，pp.44-49)，(Eguchi，M.，et al.，Blood 1999，93(4)，pp.1355-1363)，(Nakagawara，A(2001)Cancer Letters 169：107-114；Meyer，J.et al.(2007)Leukemia，1-10；Pierottia，M.A and Greco A，(2006)Cancer Letters 232：90-98；Eric Adriaenssens，E.，et al. Cancer Res(2008)68：(2)346-351)，(FreundMichel，V；Frossard，N.， Pharmacology ck Therapeutics(2008)117(1)，52-76)，(Hu Vivian Y；et.al. The Journal of Urology(2005)，173(3)，1016-21)，(Di Mola，F.F，et.al.Gut (2000)46(5)，670-678)(Dou，Y.-C.，et.al.Archives ofDermatological Research(2006)298(1)，31-37)，(Raychaudhuri，S.P.，et al.，J.Investigative Dermatology(2004)122(3)，812-819)和(de Melo-Jorge，M.et al.，Cell Host ck Microbe(2007)1(4)，251-261)。