[发明专利]可口服给药并具有缓释作用的药物剂型

说明书

本发明涉及药物剂型，其可口服给药并具有缓释作用，以及包含(3S)‑3‑(4‑氯‑3‑{[(2S,3R)‑2‑(4‑氯苯基)‑4,4,4‑三氟‑3‑甲基丁酰基]氨基}苯基)‑3‑环丙基丙酸，并涉及制备所述剂型的方法以及其用于治疗和/或预防疾病的用途，特别是用于治疗和/或预防心脏病症、肾脏病症、肺病症和眼病症、中枢神经系统病症、纤维化和炎性病症以及代谢性病症。

本发明涉及包含(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸的口服给药的缓释药物剂型，并涉及制备所述剂型的方法以及其用于治疗和/或预防疾病的用途，特别是用于治疗和/或预防心脏病症、肾脏病症、肺病症和眼病症、中枢神经系统病症、纤维化和炎性病症以及代谢性病症。

WO 2012/139888在实施例22中公开了式(I)的化合物(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰基]氨基}苯基)-3-环丙基丙酸及其制法

式(I)的化合物用作可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂。该文件还公开了所述化学化合物通常可转化为片剂、口服给药的悬浮液和口服给药的溶液。这些药物剂型仅仅是快速释放的药物组合物。

对于需要长期治疗的疾病或需要长期预防的疾病，期望使药物的服用频率尽可能低。这不仅对患者更方便，而且还通过减少不规律服用的弊端而提高治疗可靠性。通过活性成分从剂型中的缓释来延长治疗有效血浆水平，可以实现所需的服用频率降低，例如从每天两次给药到每天一次给药。

此外，在服用具有缓释的活性成分的剂型后，可以通过平滑血浆水平时间曲线来减少副作用。通过最小化峰谷比，即通过避免高血浆活性成分浓度——在快速释放药物形式给药后经常观察到——可以减少与浓度峰相关的不良副作用的发生。因此，应开发一种缓释药物形式。为此选择渗透释放系统，以确保在可变的预定时间段内均匀、持久和完全释放活性成分所需的特性。与其他延迟释放药物输送系统相比，渗透释放系统的特征在于，例如，可以通过调节壳的厚度灵活地调节释放曲线(Kaushal,A.M.,Garg,S.An Update onOsmotic Drug Delivery Patents.Pharmaceutical Technology.2003.13(1):8-97)。

渗透释放系统也称为胃肠治疗系统(GITS)或口服渗透系统(OROS)。活性成分的持久且均匀的释放受渗透压控制。

渗透释放系统可分为单室系统(基本渗透泵)和双室系统(推拉系统)。

在单室系统中，将一种或多种渗透活性物质与活性成分混合并压制成核。这些核被具有至少一个孔的半透膜包围。这种半透膜(在下文中称为壳)对于核的成分是不可渗透的，但是允许水通过渗透作用从外部进入。然后，渗透进来的水通过形成的渗透压从壳中的一个或多个孔中释放出溶解或悬浮形式的活性成分。活性成分的总释放和释放速率可通过壳的厚度和孔隙率、核的组成以及孔的数量和大小来很大程度上控制。

在双室系统中，一个室包含活性成分，而另一个双室包含渗透活性物质。所述两个双室可以由柔性分隔壁分隔。该核同样被壳包围，该壳在包含活性成分的室的侧面上具有至少一个孔。

下列出版物特别记载了渗透释放系统的优势、制剂形貌、使用形式和制备工艺信息：

·Kaushal,A.M.,Garg,S.:“An Update on Osmotic Drug Delivery Patents”,Pharmaceutical Technology 2003,13,8-97；

·Kumar,P.and Mishra,B.:“An Overview of Recent Patents on OralOsmotic Drug Delivery Systems”,Recent Patents on Drug DeliveryFormulation2007,1,236-255；