[发明专利]治疗脊髓损伤的方法

说明书

本文描述用于治疗脊柱损伤的方法和组合物。本发明的多个方面涉及向受试者给药上调KCC2的药剂。本发明的另一个方面涉及向受试者给药降低抑制性中间神经元兴奋性的药剂。本文还描述包含这些药剂的组合物。

相关申请的交叉引用

本申请是国际申请，并基于35U.S.C.§119(e)而主张2018年5月25日提交的美国临时申请62/676,464的权益，该临时申请的内容通过引用而整体并入本文。

技术领域

本发明的技术领域涉及脊髓损伤的治疗。

背景技术

很多人的脊髓损伤在解剖学上是不完全的脊髓损伤，但表现为完全瘫痪。尚不清楚为什么在这些病例中，备用轴突不能介导功能恢复。目前用于此类损伤的疗法有限，并且往往不能使脊髓损伤的功能修复再生。因此，对于研发有效的治疗来说，需要更好地理解轴突再生。

发明内容

本文所述的发明部分地涉及以下发现：上调神经元特异性K⁺-Cl^-协同转运蛋白(KCC2)活性和/或水平的药剂例如CLP290能够恢复具有交错双侧半横断术小鼠例如重度脊髓损伤模型的脚站立(stepping)功能。再者，KCC2过表达再现了脚站立的这一恢复。本文中还显示，对Na⁺/2Cl^-/K⁺协同转运蛋白(NKCC)的抑制额外地恢复了脚站立能力

再者，本文所述的工作显示，将降低中间神经元兴奋性的药剂与氯氮平N-氧化物联合，额外地恢复了先前已经在交错双侧半横断术后失去脚站立能力的小鼠的这一能力。此类药剂包括上调Gi-DREADD(其已经被优化以用于在抑制性中间神经元中表达)和Kir2.1的药剂。

此外，本文描述了包含用于调节KCC2、NKCC、Gi-DREADD和Kir2.1的药剂的组合物，以待用于例如治疗脊髓损伤。

据此，本文所述发明的一个方面提供用于治疗脊柱损伤的方法，包括向具有脊柱损伤的受试者给药有效量的上调KCC2的药剂。

在任何方面的一个实施方案中，上调KCC2的药剂是选自由小分子、肽、基因标记系统和编码KCC2的表达载体所组成的群组。

在任何方面的一个实施方案中，小分子是CLP290。

在任何方面的一个实施方案中，载体是非整合型的或整合型的。在任何方面的一个实施方案中，载体是病毒载体或非病毒载体。

示例性的非整合型载体包括但不限于，附加型载体、EBNA1载体、微环载体、非整合型腺病毒、非整合型RNA和仙台病毒所组成的群组。

示例性的病毒载体包括但不限于，逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、疱疹病毒、痘病毒、α病毒、牛痘病毒和腺相关病毒。

示例性的非病毒载体包括但不限于，纳米颗粒、阳离子脂质、阳离子聚合物、金属纳米颗粒、纳米棒、脂质体、微泡、细胞渗透肽和脂质球所组成的群组。

在任何方面的一个实施方案中，载体跨越血脑屏障。

在任何方面的一个实施方案中，与适宜的对照物相比，KCC2被上调至少2倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍。

在任何方面的一个实施方案中，脊柱损伤是重度脊髓损伤。

在任何方面的一个实施方案中，受试者是人。在任何方面的一个实施方案中，受试者被诊断为具有脊柱损伤。在任何方面的一个实施方案中，受试者先前被诊断为具有脊柱损伤。在任何方面的一个实施方案中，受试者先前已经进行脊柱损伤治疗。

在任何方面的一个实施方案中，在给药之前，受试者被诊断为具有脊髓损伤。