[发明专利]选择性组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制备方法在审

专利信息
申请号: 201980050568.5 申请日: 2019-08-01
公开(公告)号: CN112513008A 公开(公告)日: 2021-03-16
发明(设计)人: E·沃伊特;C·P·A·查塞恩格;H·P·尼德曼;S·维伊特;C·斯彻伊佩斯 申请(专利权)人: 英特维特国际股份有限公司
主分类号: C07C253/30 分类号: C07C253/30;C07C255/46;C07C49/786
代理公司: 北京市金杜律师事务所 11256 代理人: 陈文平;吴斌
地址: 荷兰博*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 选择性 组织蛋白酶 半胱氨酸 蛋白酶 抑制剂 制备 方法
【说明书】:

一种式I化合物的制备方法,包括将式A化合物与碱和式B化合物反应以产生式C化合物

背景技术

US专利7,407,959号公开了下式的化合物,它们是选择性的组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂,且因此可以用于治疗疾病,例如骨关节炎或骨质疏松症。还公开了制备这些化合物的方法。

WO2006/017455公开了非对映选择性还原胺化的方法,其中全氟化的酮或缩酮与α-氨基酯反应以形成亚胺金属羧酸盐,其被立体选择性地还原。具体地,公开了4-氟-N-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4’-(甲基磺酰基)-联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸二环己基胺盐的合成(参见第18-19页):

WO2012/148555公开了一种酰胺化方法,该方法中连接有[4-(4-甲基磺酰基苯基)苯基]基团或[4-(4-甲基亚磺酰基苯基)苯基]基团的全氟化氨基酸(例如先前引用的文献中所述的那些)在偶联剂存在下用胺处理得到相应的酰胺。具体地,公开了N-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲基磺酰基)联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酰胺的合成方法(参见第8-9页):

Isabel et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20(3),887-892公开了一种可口服生物利用的组织蛋白酶K抑制剂MK-0674的发现。与先前引用的参考文献中所述不同,该化合物的合成是围绕高度官能化的硼酸酯与芳基溴化物或氯化物之间的关键Suzuki偶联步骤进行的:

其中Ar尤其包括朝向最终产物的合成途径涉及七个步骤,并重复使用昂贵的钯催化剂。

遵循类似的策略,但将Suzuki偶联伴体的反应性基团进行反转,O’Shea,et al.,J.Org.Chem.2009,74(4),1605-1610公开了通过高度官能化的溴化物与芳基硼酸酯的Suzuki偶联对映选择性合成奥达卡替(odanacatib);通过α-三氟甲基苄基三氟甲磺酸酯的立体选择性亲核取代制备官能化的溴化物。

WO2006/133559公开了(1R)-1-(4'-溴代联苯-4-基)-2,2-二氟乙醇和1-{4'-[(1R)-2,2-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙酮(分别参见实施例65和66),其可能是进行前述提及的引用中公开的部分化学反应所必需的。

文献Dolman,et al.,Tetrahedron 2006,62,5092-5098公开了一种由三丁基镁(tributylmagnesiate)锂介导的4,4’-二溴代联苯的选择性金属-卤素交换。

文献Fujisawa,et al.,Tetrahedron 1998,54,4267-4276公开了通过4,4’-二溴联苯的三氟乙酰化制备4-溴-4’-(三氟乙酰基)联苯。

WO2013/148554公开了γ-氟代亮氨酸烷基酯的制备和手性拆分的方法,γ-氟代亮氨酸烷基酯也是组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的关键组分,例如在US专利7,407,959号中公开的那些。具体而言,公开了以下化合物的合成:

其中X是H2SO4,L-酒石酸,D-BOC脯氨酸,D-(+)-10-樟脑磺酸或N-乙酰基-D-苯基丙氨酸。

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