[发明专利]增加四氢生物蝶呤血浆暴露的组合物和方法

说明书

本发明的特点在于包含墨蝶呤或其药学上可接受的盐的组合物，以及用于治疗BH4相关病症的方法。在一些实施方案中，这些组合物和方法导致BH4的血浆暴露的增加。

背景技术

墨蝶呤是四氢生物蝶呤(BH4)的天然存在的前体，BH4是关键细胞内酶(包括但不限于苯丙氨酸羟化酶(PAH)(Kaufman，1958)、络氨酸羟化酶(TH)(Nagatsu等人，1964)、色氨酸羟化酶(TPH)(Ichiyama等人，1970)、一氧化氮合酶(NOS)(Kwon等人，1989)、(Mayer等人，1991)和烷基甘油单加氧酶(AGMO)(Tietz等人，1964))的天然存在的必需辅因子。墨蝶呤快速转化成BH4在BH4合成的补救途径中经两步还原发生(Sawabe，2008)。BH4的合成形式(例如，二盐酸沙丙蝶呤)被用作与高血浆苯丙氨酸相关的疾病如苯丙酮尿症(PKU)的治疗剂。PKU是主要由PAH基因中的突变引起的新陈代谢先天性障碍。BH4还被作为与PKU和其他疾病相关的各种中枢神经症状的治疗剂测试，但展示有限的效果，大概是由于BH4不能有效地穿越血脑屏障(Klaiman等人，2013；Grant等人，2015)。

近来研究已经表明：与BH4相比，外周施用的墨蝶呤具有更大的跨膜渗透性，并且因而能更容易地进入肝、肾和脑细胞。据报道：墨蝶呤在细胞内快速地转化成BH4，由此提高肝、肾和脑BH4水平(Sawabe，2008)。因此，墨蝶呤可用作与细胞内BH4水平低或与各种BH4依赖性代谢途径的功能异常相关的疾病的有用治疗剂。

发明内容

本发明涉及如下发现：在进食的情况下向受试者施用墨蝶呤出乎意料地导致BH4产生的增加和所得受试者的BH4血浆暴露、CSF暴露和/或脑暴露的增加。不受理论约束，BH4血浆暴露的增加可以由归因于胃停留时间增加的墨蝶呤的吸收的延迟或归因于前肠停留时间增加的墨蝶呤的吸收速率延长引起，或由低于、处于或略高于墨蝶呤还原酶或二氢叶酸还原酶的酶活性的最大速度(V_max)的墨蝶呤的细胞内浓度延长或上述因素的组合引起，导致更大百分比的所施用墨蝶呤在被动或主动转运到循环中以排泄和/或消除之前转化成BH4。本发明的特点在于包含墨蝶呤或其盐的组合物，以及用于治疗BH4相关病症的方法。在一些实施方案中，这些组合物和方法导致BH4的血浆暴露的增加。

如本领域中已知，食物可以影响化合物的吸收。吸收可能被延迟，但不减少，或者吸收的药物总量可能减少。食物效应可能是由于减慢胃停留时间、减慢前肠停留时间、减少化合物到达吸收部位、改变化合物的溶出速率或改变胃的pH。由于这些效应，重要的是为应该与膳食分开施用或在进食下施用的药物建立特定的剂量方案。

在一个方面，本发明的特点在于一种通过在进食的情况下施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐来治疗有需要的受试者中的BH4相关病症的方法。

在另一方面，本发明的特点在于一种通过在进食的情况下向接受墨蝶呤疗法的受试者施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐来增加所述受试者中的BH4血浆暴露的方法。

在另一方面，本发明的特点在于一种在需要其治疗效果的受试者中降低墨蝶呤口服剂型的吸收速率的方法，所述吸收速率通过随时间在血浆中获得的BH4浓度来测量。所述方法包括在进食的情况下向所述受试者施用有效量的墨蝶呤或其药学上可接受的盐。