[发明专利]新型稳定的高浓度抗FXIa抗体制剂

说明书

本发明涉及特别适合于皮下给药的新型液体药物高浓度制剂，其包含针对凝血因子FXIa的人抗体作为活性成分，尤其是在WO2013167669中记载的那些，该制剂作为液体制剂长期稳定。本发明还涉及重构时间减少减少的特定液体制剂的冻干物，并且还涉及这些制剂在治疗和预防血栓形成性疾病或血栓栓塞性疾病中的用途。

背景技术

本发明涉及特别适合于皮下给药的新型液体药物的高浓度制剂，其包含针对凝血因子FXIa的人抗体作为活性成分，尤其是在WO2013167669中记载的那些，该制剂作为液体制剂长期稳定。本发明还涉及重构时间减少的特定液体制剂的冻干物，并且还涉及这些制剂在治疗和预防血栓形成性疾病或血栓栓塞性疾病中的用途。

凝血是生物体的一种保护机制，其有助于能够快速并可靠地“密封”血管壁的缺损。因此，可以避免失血或保持最小限度失血。血管损伤后的止血主要受凝血系统影响，在该系统中引发血浆蛋白的复杂反应的酶促级联。该过程涉及许多凝血因子，其中每个因子在激活时将各自的下一个非活性前体转化为其活性形式。级联结束时出现可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白，导致血凝块的形成。在凝血中，传统上区分内源性系统和外源性系统，其以最终的联合反应途径结束。

凝血因子XIa是从凝血开始到放大(amplification)和蔓延(propagation)的过渡的重要组分：在正反馈回路中，凝血酶除了因子V和因子VIII之外，还将因子XI激活为因子XIa，从而将因子IX转化为因子IXa，以及通过以这种方式生成的因子IXa/因子VIIIa复合物，激活了因子X，且因此又高度刺激了凝血酶的形成，导致强血栓生长并稳定血栓。抗FXIa抗体在现有技术中作为抗凝剂是已知的，即用于抑制或预防凝血的物质(参见WO2013167669)。

治疗性蛋白质，例如人单克隆抗体通常作为液体药物制剂通过注射来给予。由于许多治疗上有效的人单克隆抗体具有不利的性质，例如低稳定性或聚集倾向，有必要通过合适的药物制剂来调节这些不利的性质。聚集体或变性的抗体可能具有，例如低治疗功效。聚集体或变性的抗体也可引起不希望的免疫反应。蛋白质的稳定的药物制剂也应该适于防止化学不稳定性。蛋白质的化学不稳定性可以导致其降解或片段化，并因此降低功效，或者甚至导致毒副作用。因此应避免或至少最小化所有类型的低分子量片段的形成或产生。这些都是可影响制剂安全性的因素，因此必须予以考虑。此外，当使用注射器或泵时，低粘度是重要的，因为这使所需的力保持较低，并因此增加了可注射性。低粘度在制备过程中也是重要的，例如，使得能够精确填充制剂。然而，人单克隆抗体的治疗用途通常需要使用高抗体浓度，这通常导致高粘度的问题。在他们的概述文章中，Daugherty和Mrsny(Adv DrugDeliv Rev.2006；58(5-6):686-706)讨论了此问题和在单克隆抗体的液体药物制剂中可能出现的其他问题。

对于皮下(s.c.)注射，必须另外考虑对制剂的特殊要求。与静脉内给药相比，注射体积受限于注射器的单次注射，因为递送体积大于1-2毫升的制剂耐受性较差。这导致需要更高的抗体浓度来递送相同剂量。这意味着抗体必须达到约100mg/ml或更高的浓度。高度浓缩的蛋白质制剂可能对蛋白质治疗的可制造性和给药带来许多挑战。此外，需要通过小针的方便施用以确保患者的接受和依从性。对于高度浓缩的抗体制剂，两种特性相互对抗，因为随着抗体浓度的增加，粘度增加并阻碍了给药。

专利申请PCT/EP2018/050951中记载了适用于静脉内(i.v.)给药的抗FXIa抗体的液体低浓度制剂，与皮下给药相比，该液体低浓度制剂允许更高的注射体积。该低浓度制剂包含10-40mg/ml抗FXIa抗体和组氨酸/甘氨酸缓冲体系，该缓冲体系包含5-10mM组氨酸和130-200mM甘氨酸，其中所述制剂的pH为5.7-6.3。考虑到皮下给药≤2ml的有限的给药体积，如PCT/EP2018/050951中所记载的低浓度制剂不适用于预期的治疗相关剂量的给药。将抗FXIa抗体浓度增加至约100mg/ml或更高是不可避免的且显而易见的。但是，PCT/EP2018/050951中所记载的组氨酸/甘氨酸缓冲体系中抗FXIa抗体的浓度增加导致溶液的粘度指数增加至不可接受的数值。