[发明专利]治疗与EGFR突变相关的癌症的组合物和方法

说明书

本发明公开了普那布林和其用于治疗以表达表皮生长因子受体(EGFR)蛋白的突变形式为特征的癌症或肿瘤的用途，其包括将普那布林(plinabulin)施用至有所需要的对象。

参照优先权申请的合并

本申请要求享有2018年6月1日提交的美国临时申请No.62/679,619的优先权的权益，该临时申请的全部内容通过引用合并于此。

发明背景

发明领域

本发明涉及化学和医学领域。更具体地，本发明涉及治疗与表皮生长因子受体相关的癌症的方法。

背景技术的描述

能够催化蛋白质在酪氨酸残基上的磷酸化反应的酶称为酪氨酸激酶。许多跨膜受体包含具有酪氨酸激酶活性的结构域，并被分类为受体酪氨酸激酶(RTK)。该RTK家族有多个成员，其中I类包括erbB家族，例如表皮生长因子受体(EGFR)、erbB2、erbB3和erbB4。EGFR酪氨酸激酶结构域通过多种配体与外部结构域的结合而被激活。

已知受体酪氨酸激酶的erbB家族经常参与驱动肿瘤细胞的增殖和存活。发生这种现象的一种机制是受体在蛋白质水平上的过度表达，例如由于基因扩增。这已在许多常见的人类癌症中观察到，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌以及其他肺癌。EGFR在多种上皮癌中明显过表达，一些免疫组织化学研究表明EGFR表达与不良预后有关。需要开发可以治疗EGFR相关癌症的药物。

概要

一些实施方式涉及治疗以表达表皮生长因子受体(EGFR)蛋白的突变形式为特征的癌症或肿瘤的方法，其包括将普那布林(plinabulin)施用至有所需要的对象。在一些实施方式中，所述治疗以表达EGFR蛋白的突变形式为特征的癌症或肿瘤的方法包括向有所需要的对象施用有效量的普那布林。

一些实施方式涉及抑制具有EGFR突变的细胞或表达EGFR蛋白的突变形式的细胞的增殖的方法，其包括使细胞与普那布林接触。在一些实施方式中，抑制细胞增殖的方法

一些实施方式涉及一种抑制一对象中以表达EGFR蛋白的突变形式为特征的癌症的进展的方法，其包括向有所需要的对象施用普那布林。

一些实施方式涉及一种治疗癌症或肿瘤的方法，其包括将普那布林和奥西替尼(osimertinib)共同施用给有所需要的对象。

一些实施方式涉及一种包含普那布林和奥西替尼的药物组合物。

附图的简要说明

图1显示了六个测试组中肿瘤大小的变化。

图2a显示了在第6天肿瘤大小的变化；图2b显示了在第9天肿瘤大小的变化；图2c显示了在第13天的肿瘤大小的变化；图2d显示了EGFR突变小鼠在第24天的普那布林剂量反应曲线。

优选实施方式的详细说明

普那布林，(3Z，6Z)-3-苯亚甲基-6-{[5-(2-甲基-2-丙基)-1H-咪唑-4-基]亚甲基}-2，5-哌嗪二酮，是天然化合物苯海拉斯汀(phenylahistin)的合成类似物。可以根据美国专利7,064,201和7,919,497中详述的方法和步骤可以容易地制备普那布林，其通过整体引用并入本文。一些实施方式涉及普那布林在治疗与致癌EGFR突变相关的癌症中的用途。一些实施方式涉及普那布林在治疗一对象中以表达EGFR蛋白的突变形式为特征的癌症中的用途。一些实施方式涉及普那布林在抑制具有EGFR突变的细胞的增殖中的用途。一些实施方式涉及普那布林在具有EGFR突变的细胞中诱导细胞凋亡的用途。一些实施方式涉及普那布林在抑制一对象中以表达EGFR蛋白的突变形式为特征的癌症的进展中的用途。