[发明专利]作为TOLL样受体7(TLR7)激动剂的2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物及其方法和用途

说明书

根据式II的化合物可用作Toll样受体7(TLR7)的激动剂。(II)此类化合物可以用于癌症治疗，尤其是与抗癌免疫治疗剂组合，或用作疫苗佐剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年8月3日提交的美国临时申请序列号62/714,238的35 U.S.C.§119(e)下的权益；将其公开内容通过引用并入本文。

背景技术

本公开文本涉及Toll样受体7(“TLR7”)激动剂及其缀合物以及用于此类激动剂及其缀合物的制备和使用方法。

Toll样受体(“TLR”)是识别病原体相关分子模式(“PAMP”)的受体，所述病原体相关分子模式是在某些种类的病原体中保守的小分子基序。TLR可以位于细胞表面或细胞内。通过结合其同源PAMP而激活TLR传递了宿主内存在相关病原体(即感染)的信号并且刺激宿主的免疫系统以抵抗感染。人具有10种TLR，称为TLR1、TLR2、TLR3等。

通过激动剂激活TLR-TLR7是被研究最多的-可以对疫苗和免疫治疗剂通过刺激总体免疫应答而在治疗除实际病原体感染以外的多种病症中的作用产生积极效果。因此，对TLR7激动剂在癌症免疫疗法中作为疫苗佐剂或作为增强剂的用途存在很大兴趣。参见例如，Vasilakos和Tomai2013、Sato-Kaneko等人2017、Smits等人2008、和Ota等人2019。

TLR7(位于内体膜上的细胞内受体)识别与单链RNA病毒相关的PAMP。它的激活会诱导I型干扰素(诸如IFNα和IFNβ)的分泌(Lund等人2004)。TLR7具有两个结合位点，一个用于结合单链RNA配体(等人2007)并且一个用于结合小分子(诸如鸟苷)(Zhang等人2016)。

TLR7可以结合基于1H-咪唑并[4,5-c]喹啉骨架的鸟苷样合成激动剂(诸如咪喹莫特、瑞喹莫德和嘎德莫特)并且被其激活。关于小分子TLR7激动剂的综述，参见Cortez和Va2018。

基于喋啶酮分子骨架的合成TLR7激动剂也是已知的，如通过维沙莫德(vesatolimod)例示(Desai等人2015)。

经常根据通式(A)公开基于嘌呤样骨架的其他合成TLR7激动剂：

其中R、R’和R”是结构变量，并且R”典型地含有未取代的或取代的芳族或杂芳族环。

具有嘌呤样骨架的生物活性分子及其在治疗诸如纤维化、炎性障碍、癌症或病原性感染的病症中的用途的公开文本包括：Akinbobuyi等人2015和2016；Barberis等人2012；Carson等人2014；Ding等人2016、2017a、和2017b；Graupe等人2015；Hashimoto等人2009；He等人2019a和2019b；Holl dack等人2012；Isobe等人2009a和2012；Poudel等人2019a和2019b；Pryde 2010；和Young等人2019。

基团R”可以是吡啶基：Bonfanti等人2015a和2015b；Halcomb等人2015；Hirota等人2000；Isobe等人2002、2004、2006、2009a、2009b、2011、和2012；Kasibhatla等人2007；Koga-Yamakawa等人2013；Musmuca等人2009；Nakamura 2012；Ogita等人2007；和Yu等人2013。