[发明专利]活化AMP-活化的蛋白激酶的化合物及其用途

说明书

本发明涉及药物化合物、组合物和方法，特别地，因为它们涉及治疗和/或预防与活化AMP‑活化的蛋白激酶相关的病症，其中所述化合物是本文所述的式(I)的化合物:包括其药学上可接受的盐，和包含这类化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗适应症的方法，所述适应症包括癌症、糖尿病、缺血性损伤、肥胖、高脂血症和心脏病症。

相关申请

本申请要求了2018年8月6日提交的顺序号为62/715,010的美国临时申请的优先权，通过引用将该文献的内容整体合并入本文。

发明领域

本发明的领域是用于治疗与活化AMP-活化的蛋白激酶相关的病症的化合物、药物组合物和方法。所述化合物、组合物和方法可用于治疗某些癌症、心脏病症、糖尿病病症、肥胖和活化AMP-活化的蛋白激酶对其有益的其它病症。

发明背景

阿卡地新，也称作5-氨基-l-D-呋喃核糖基-1H-咪唑-4-甲酰胺、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷、AICA核苷和AICAR，是一种具有CAS RN 2627-69-2并且具有下式的天然物质：

阿卡地新5'-一磷酸也称作AICA核苷酸或ZMP，具有CAS RN 3031-94-5，是天然存在的阿卡地新活性代谢物。ZMP被广泛报道直接活化具有许多有益作用的AMP-活化的蛋白激酶。在接受冠状动脉搭桥移植手术的患者中的临床研究证实，手术之前和手术过程中用阿卡地新治疗能减少早期心源性死亡(cardiac death)和心肌梗死(参见例如:D.T.Mangano,Journal American Medical Association 1997,vol.277,pp.325-332)。已经用阿卡地新进行了III期临床试验，表明口服和静脉内施用时其是安全的。存在涉及阿卡地新在如下方面的应用的已授予的专利和/或已公开的专利申请：预防由血流量减少引起的组织损伤(参见美国专利No.4,912,092、美国专利No.5,817,640)；治疗神经变性病症(参见美国专利No.5,187,162)；预防中枢神经系统损伤(参见美国专利No.5,236,908)；治疗肥胖(参见WO0193873Al)；治疗2型糖尿病(参见WO0197816A1)；治疗与胰岛素抵抗(insulinresistance)相关的病症(参见WO0209726Al)。存在涉及阿卡地新5'-一磷酸作为矫味材料(参见WO9303734Al)、减肥药(参见WO0193874Al)和抗糖尿病药(参见WO0197816Al)的已授权的专利和/或已公开的专利申请。还有报道描述了阿卡地新、阿卡地新5'-一磷酸或其前药用于治疗白血病和淋巴瘤的用途。US2005/0233987、美国专利No.7,560,435。

已知阿卡地新在一些类型的细胞中是凋亡抑制剂。因此，例如，已知的是，阿卡地新在静止期胸腺细胞中抑制糖皮质激素诱导的细胞凋亡，阿卡地新在过量生产果糖2,6-二磷酸的成纤维细胞中抑制由血清剥夺引起的细胞凋亡，以及阿卡地新在初级星形胶质细胞中已知神经酰胺诱导的细胞凋亡。因此，如果阿卡地新对淋巴细胞凋亡具有任何影响，则预期阿卡地新是其抑制剂。

贯穿于有关阿卡地新的文献中，通常施用游离核苷，并且需要较大剂量才能达到功效。在大多数这些研究中，认为阿卡地新被细胞迅速摄取并被腺苷激酶磷酸化为活性种类ZMP。许多参考文献还提到了如下事实：阿卡地新不是被动转运，而是依赖腺苷核苷转运蛋白进行细胞渗透。如果关于腺苷激酶和核苷转运蛋白的这些推定是正确的，那么使用阿卡地新产生活性种类ZMP存在两个问题。第一个问题是，腺苷激酶在每种细胞类型中不以相同的量表达，阿卡地新给药将在不同组织中产生非常不同的ZMP量。