[发明专利]基于带有钆的PCTA的造影剂

说明书

本发明涉及Gd(PCTA‑三‑谷氨酸(glutamic acid))的RRR/SSS对映异构体对、该对的单个对映异构体、其药学上可接受的盐、其酰胺衍生物和包含至少50％的这些化合物的组合物。

技术领域

本发明一般涉及磁共振成像(MRI)领域。更特别地，本发明涉及基于PCTA的造影剂的异构体，并且涉及富含(enriched)这些异构体的MRI造影剂。

背景技术

日常诊断实践中使用的MRI造影剂典型地包括钆配位化合物(gadoliniumcomplex compound)，这些化合物的特征在于高稳定性常数，它们可确保对抗游离金属离子(已知对活生物体有剧毒)在体内释放。

基于钆的造影剂的耐受性定义中的另一个关键参数是Gd(III)-配合物(complex)的动力学惰性(inertness)(或动力学稳定性)，它通过配合物的解离(即解配合)的半衰期(t_1/2)估算。

高惰性特别地对于具有较低热力学稳定性和/或排泄前保留时间较长的那些配位化合物至关重要，以避免或最小化可能的解配合或金属转移反应。

EP1931673(Guerbet)公开了下式的PCTA衍生物

及其制备的合成路线。

EP 2988756(同一申请人)公开了药物组合物，其包含上述衍生物与1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙配合物。根据EP2988756，钙配合物通过经金属转移作用与游离的镧系元素离子形成强配合物而补偿基于PCTA的钆配合物的弱热力学稳定性，从而提高了造影剂的耐受性。

EP1931673和EP 2988756均进一步涉及要求保护的化合物的对映异构体或非对映异构体或其混合物，优选选自RRS、RSR和RSS非对映异构体。

上述专利中均公开了，在特定的衍生物中，(α3,α6,α9)-三(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)-3-氧代丙基)-3,6,9,15-四氮杂双环(9.3.1)十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(triacetato)(3-)-(κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9)钆，更近来鉴定为2,2′,2″-(3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶杂环十四烷(pyridinacyclodecaphane)-3,6,9-三基)三(5-((2,3-二羟基丙基)氨基)-5-氧代戊酸)的钆螯合物(CAS注册号:933983-75-6)，其具有下式

另外鉴定为P03277或钆多环酚。

对于钆多环酚，EP1931673报道11mM^-1s^-1Gd^-1的弛豫率(relaxivity)(在水中，在0.5T,37℃)，而EP 2988756报道10^-14.9的热力学平衡常数(log K^term＝14.9)。

此外，对于这种相同化合物，专利权人已经报道了在人体血清中12.8mM^-1s^-1的弛豫率值(37℃,1.41T)、18.7的稳定性(log K^term)和约20天的解离半衰期(在pH 1.2；37℃)(Investigative Radiology 2019,第54卷,(8),475-484)。

用于制备EP1931673公开的PCTA衍生物(包括钆多环酚)的前体为具有下式的3,6,9,15-四氮杂双环-[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-三(α-戊二酸)的Gd配合物

本文鉴定为“Gd(PCTA-三-戊二酸)”。特别地，钆多环酚通过用异丝氨醇使上述化合物酰胺化得到。