[发明专利]取代的吡咯并嘧啶类CDK抑制剂的盐及其结晶和用途

说明书

本申请属于药物化学领域，涉及取代的吡咯并嘧啶类CDK抑制剂的盐，具体涉及化合物7‑环戊基‑6‑N,N‑二甲氨基甲酰基‑N‑(5‑(1,2,3,6‑4H‑吡啶‑4‑基)吡啶‑2‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2‑胺马来酸盐(式II化合物)、式II化合物的晶型、其制备方法、药物组合物，还涉及该化合物盐及其药物组合物在制备治疗与CDK4和/或CDK6抑制作用相关的疾病的药物中的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年09月13日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811068352.5号中国发明专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本申请属于药物化学领域，涉及取代的吡咯并嘧啶类CDK抑制剂的盐、晶型、其制备方法以及药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物在治疗和/或预防与CDK4/CDK6抑制作用相关的疾病中的用途。

背景技术

WO2017162215公开了作为CDK4/CDK6抑制剂的化合物7-环戊基-6-N，N-二甲氨基甲酰基-N-(5-(1，2，3，6-4H-吡啶-4-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(下称式I化合物)及其盐酸盐。

一般希望药物在以下方面具有优良的性质：药物活性、药代动力学、生物利用度、吸湿性、熔点、稳定性、溶解性、纯度、易制备等，以满足药物在生产、储存和制剂等方面的需求。研究发现，式I化合物及其盐酸盐是高吸湿的，其在药物生产、储存和制剂方面产生不利影响，如吸湿后显著影响药物的流动性，不易储存，甚至影响药物的稳定性，难以满足工业化生产的需求；较高熔点的药物更有利于制备固体剂型，如在制备片剂过程中，不容易发生黏冲现象，在药物的加工和稳定性等方面更具备优势。因此，目前存在提供低吸湿性和高熔点的原料药的需求。

发明概述

一方面，本申请提供了式I化合物的马来酸盐：

本申请还提供了式II化合物：

另一方面，本申请提供了式II化合物的结晶，在所述结晶的使用Cu Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱中，用2θ值表示在8.63、10.50、14.99、17.29、18.71、19.84度(°)处有衍射峰。

另一方面，本申请提供了式II化合物的结晶的制备方法，所述方法包括使式II化合物从溶剂中析出，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。

另一方面，本申请提供了结晶组合物，其中所述式II化合物的结晶占所述结晶组合物重量的50％以上。

另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶或所述结晶组合物。

又一方面，本申请提供了治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的个体治疗有效量的所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物。

又一方面，本申请提供了所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病的药物中的用途。

再一方面，本申请提供了所述式I化合物的马来酸盐、所述式II化合物、所述式II化合物的结晶、所述结晶组合物或所述药物组合物在治疗和/或预防CDK4和/或CDK6介导的疾病中的用途。