[发明专利]用于评定Afib相关性脑卒中的CES-2（羧酸酯酶-2）

说明书

本发明涉及一种用于评定受试者脑卒中风险的方法，所述方法包括以下步骤：测定来自所述受试者的样品中CES‑2的量，并将所述CES‑2的量与参考量进行比较，从而评定所述脑卒中风险。此外，本发明涉及一种用于评定抗凝疗法的功效的方法以及一种用于鉴定符合条件施用至少一种抗凝药物或符合条件增加至少一种抗凝药物的剂量的受试者的方法。

技术领域

本发明涉及一种用于评定受试者脑卒中风险的方法，所述方法包括以下步骤：测定来自受试者的样品中CES-2的量，并将CES-2的量与参考量进行比较，从而评定脑卒中风险。此外，本发明涉及一种用于诊断心力衰竭和/或至少一种与心力衰竭相关的心脏结构或功能异常的方法。

背景技术

脑卒中作为高收入国家中损失失能寿命年数的原因并且作为全球范围内的死亡原因，因而排在缺血性心脏病之后的第二位。为了降低脑卒中风险，抗凝疗法似乎为最合适的疗法。

心房颤动(AF)为脑卒中的重要危险因素(Hart等人，Ann Intern Med2007；146(12)：857-67；Go AS等人，JAMA 2001；285(18)：2370-5)。心房颤动的特征为不规则的心脏跳动并且通常以短暂的异常跳动开始，该短暂的异常跳动会随着时间的推移增加并且可能成为永久性病症。估计美国270万-610万人罹患心房颤动，并且全球约有3300万人罹患心房颤动(Chugh S.S.等人，Circulation 2014；129：837-47)。

评定哪些AF患者的心房颤动风险最高并因此可受益于强化的抗凝疗法以降低脑卒中风险是很重要的(Hijazi等人，European Heart Journal doi：10.1093/eurheartj/ehw054.2016)。

CHADS2、CHA2DS2-VASc评分和ABC评分为估计心房颤动患者的脑卒中风险的临床预测规则。评分用于评定是否需要用抗凝疗法进行治疗。ABC-脑卒中评分包括年龄、生物标志物(N-末端片段B型利钠肽和高灵敏度心肌肌钙蛋白)和临床病史(脑卒中前)，参见Oldgren等人，Circulation.2016；134：1697-1707)。

哺乳动物羧酸酯酶(CES)包含一个多基因家族。其为α，β-水解酶折叠家族的成员，并且在多种哺乳动物中发现，并且主要为微粒体酶(Hosokawa等人2007；Satoh和Hosokawa2006)。CES通常介导解毒过程，因为产生的代谢物更具亲水性，并且因此更容易排泄。这些基因编码的酶负责水解含酯键和酰胺键的药物，诸如可卡因和海洛因。其还水解长链脂肪酸酯和硫酯。

根据氨基酸序列的同源性，可将CES分为五个主要类别，即CES1-CES5，大多数已鉴定的CES属于CES1或CES-2家族。羧酸酯酶水解已用于口服前药的开发。例如，据描述CES1和CES2在前药达比加群酯DABE水解为活性药物代谢物达比加群(口服抗凝剂)中发挥作用(Laizure等人，Drug Metab Dispos 42：201-206，2014年2月)。

CES-2为60-kDa的单体，并且也称为羧酸酯酶2、CES-2、iCE、CE-2、PCE-2、CES-2A1。CES-2同工酶可识别具有大醇基和小酰基的底物(Satoh和Hosokawa 2006)。

CES-2主要在小肠中表达。此外，其在心脏、脑、睾丸、骨骼肌、结肠、脾脏、肾脏和肝脏中表达，但在胎儿组织(例如胎儿心脏、肾脏、脾脏和肝脏)和癌细胞中表达相当较少。

人类CES-2具有12个转录物(剪接变体)。Wu等人，(Pharmacogenetics.2003年7月；13(7)：425-35)鉴定了三个不同的启动子，其中两个启动子具有组织特异性，并且另一个远端启动子负责该基因在许多组织中的低水平表达。

然而，尚不清楚CES-2是否参与心血管疾病，特别是心房颤动、心力衰竭和脑卒中。