[发明专利]用于改善患有癌症的个体对抗LIF抗体治疗的反应的方法

说明书

本文描述了选择和治疗可能对抗LIF抗体的治疗产生反应的患者的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年6月18日提交的欧洲申请序列号18382431.7和2019年2月22日提交的欧洲申请序列号19382131.1的权益，其全部通过引用以其整体特此并入。

背景技术

白血病抑制因子(LIF)是白细胞介素6(IL-6)细胞因子家族的成员。根据LIF的已知生理学活性、LIF缺乏的临床特征以及健康组织和肿瘤中LIF表达的非临床研究，预期在一系列实体瘤中对LIF的抑制作用是很好耐受的并产生抗肿瘤功效，这些实体瘤包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、卵巢癌和多形性胶质母细胞瘤(GBM)。

当用靶标特异性治疗剂治疗癌症时，临床医生面临的一个问题是，并非所有肿瘤都可能对给定的靶标特异性治疗剂产生反应。即使对于已知表达LIF或LIF受体的肿瘤类型，各种肿瘤之间也存在明显的异质性。另外地，并非所有表达LIF或LIF受体的肿瘤都可能产生类似的反应，因此需要有效的方法来确定可能最受益于抗LIF治疗性抗体治疗的个体。

发明内容

本披露涉及治疗个体的癌症的方法，其包括向最可能对治疗性抗LIF抗体产生反应的那些个体施用所述抗体，以及确定哪些个体最可能对治疗性抗LIF抗体产生反应的方法。患有如下肿瘤或癌症的患者可以用LIF治疗性抗体有效治疗，这些肿瘤或癌症展现出超过如本文所述的参考水平的mRNA或蛋白水平上的LIF或LIF受体表达。另外地，描述了几种非LIF生物标记物，其可以确定将从治疗性抗LIF抗体治疗中受益的个体。这些非LIF生物标记物可以单独使用，或与测量LIF或LIF受体水平的测定一起使用。非LIF生物标记物包括指示免疫抑制特征的免疫调节分子，这些包括免疫抑制细胞类型、免疫抑制细胞因子或免疫抑制趋化因子的存在。设想的是，确定LIF或LIF受体水平以及免疫抑制特征将增加确定用治疗性抗LIF抗体进行的治疗的方法的预测能力。

在一个方面，本文描述了一种用治疗性抗白血病抑制因子(LIF)抗体治疗患有癌症的个体的方法，其包括确定超过来自该个体的生物学样品中的参考水平的LIF水平，并在该LIF水平大于该LIF参考水平时，向该个体施用治疗量的该抗LIF抗体。在某些实施例中，该治疗性抗LIF抗体包括：免疫球蛋白重链互补决定区1(VH-CDR1)，其包括SEQ ID NO：1-3中任一项所阐述的氨基酸序列；免疫球蛋白重链互补决定区2(VH-CDR2)，其包括SEQ IDNO：4或5中任一项所阐述的氨基酸序列；免疫球蛋白重链互补决定区3(VH-CDR3)，其包括SEQ ID NO：6-8中任一项所阐述的氨基酸序列；免疫球蛋白轻链互补决定区1(VL-CDR1)，其包括SEQ ID NO：9或10中任一项所阐述的氨基酸序列；免疫球蛋白轻链互补决定区2(VL-CDR2)，其包括SEQ ID NO：11或12中任一项所阐述的氨基酸序列；以及免疫球蛋白轻链互补决定区3(VL-CDR3)，其包括SEQ ID NO：13所阐述的氨基酸序列。在某些实施例中，该治疗性抗LIF抗体包括与SEQ ID NO：14、15、17或38具有至少85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的免疫球蛋白重链可变区以及与SEQ ID NO：18-21具有至少85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的免疫球蛋白轻链可变区。在某些实施例中，该治疗性抗LIF抗体包括与SEQ ID NO：30-33或39具有至少85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的免疫球蛋白重链区以及与SEQ ID NO：34-37具有至少85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％同一性的免疫球蛋白轻链区。在某些实施例中，该治疗性抗LIF抗体是包括两条免疫球蛋白重链和两条免疫球蛋白轻链的IgG抗体。在某些实施例中，该LIF水平是LIF蛋白水平，并且确定该水平包括进行至少一种检测LIF蛋白的测定，或接收至少一种检测LIF蛋白的测定的结果。在某些实施例中，该至少一种测定包括免疫组织化学。在某些实施例中，该参考水平为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或50％的抗LIF抗体阳性染色细胞。