[发明专利]循环TFPI-2（组织因子途径抑制剂2）在心房颤动和抗凝治疗评定中的应用

说明书

本发明涉及一种用于评定受试者心房颤动的方法，所述方法包括以下步骤：测定来自所述受试者的样品中的TFPI‑2的量，以及将所述TFPI‑2的量与参考量进行比较，借此评定心房颤动。此外，本发明涉及用于评定抗凝治疗的方法以及用于预测受试者的脑卒中风险的方法。所述方法是基于所述对来自所述受试者的样品中的TFPI‑2的量的测定。

技术领域

本发明涉及一种用于评定受试者心房颤动的方法，所述方法包括以下步骤：测定来自受试者的样品中的TFPI-2的量，以及将TFPI-2的量与参考量进行比较，借此评定心房颤动。此外，本发明涉及用于评定抗凝治疗的方法以及用于预测受试者的脑卒中风险的方法。所述方法是基于对来自受试者的样品中TFPI-2的量的测定。

背景技术

心房颤动(AF)是最常见的心律失常类型，也是老年人口中最普遍的疾病之一。心房颤动的特征是不规则的心脏跳动并且通常以短暂的异常跳动开始，该短暂的异常跳动会随着时间的推移增加并且可能成为永久性病症。估计270-610万美国人患有心房颤动，并且全球约有3,300万人患有心房颤动(Chugh S.S.等人，Circulation 2014；129:837-47)。

心律失常(诸如心房颤动)的诊断，通常涉及对心律失常原因的测定以及对心律失常的分类。根据美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)的心房颤动分类指南主要基于简单性和临床相关性。第一类别称为“首次检测到AF”。此类患者最初被诊断为患有AF，并且可能已经具有或尚未具有先前未被检测到的发作。如果首次检测到的发作在不到一周的时间内自行停止，但随后又发生了另一次发作，则类别更改为“阵发性AF”。尽管此类患者的发作可持续长达7天，但在大多数阵发性AF病例中，发作将在不到24小时内停止。如果发作持续超过一周，则将其分类为“持续性AF”。如果这种发作无法停止，即通过电复律或药物复律，并且持续了一年以上，则将分类更改为“永久性AF”。

非常期望对心房颤动进行早期诊断，因为心房颤动是脑卒中和全身性栓塞的重要风险因素(Hart等人，Ann Intern Med 2007；146(12):857-67；Go AS等人，JAMA 2001；285(18):2370-5)。脑卒中作为高收入国家中损失失能调整的寿命年数的原因和作为全球范围内的死亡原因而排在缺血性心脏病之后的第二位。为了降低脑卒中的风险，抗凝治疗似乎是最合适的治疗。

TFPI-2(组织因子途径抑制剂2)，也称为TFPI2、PP5、REF1，是TFP-1的同源物，包含三个Kunitz型结构域和一个碱性的C末端区域。它属于Kunitz型家族，此家族涵盖包括一个或多个Kunitz型结构域的丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有二十多个成员，其包括牛胰胰蛋白酶抑制剂(抑肽酶)、组织因子途径抑制剂(TFPI-1)及其同源物2型组织因子途径抑制剂或TFPI-2。人TFPI-2最初是作为30-36kDa的糖蛋白从胎盘组织中分离出来的，其称为胎盘蛋白5(PP5)。

TFPI-2是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其由多种细胞合成并定向分泌到它们的细胞外基质(ECM)中，在那里，它被认为可以调节血纤维蛋白溶酶介导的ECM降解和重塑(由Chand等人综述)。该蛋白可以抑制多种丝氨酸蛋白酶，其包括因子VIIa/组织因子、因子Xa、血纤维蛋白溶酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和血浆激肽释放酶、某些基质金属蛋白酶。

TFPI-2编码基因也已被鉴定为若干种类型的癌症中的肿瘤抑制基因。TFPI-2在大多数侵袭性肿瘤(诸如神经胶质瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、胰腺癌和肝细胞癌)中下调。此类沉默主要是由于TFPI-2启动子过度甲基化和组蛋白脱乙酰化诱导的表观遗传变化。例如，针对胃癌/结肠直肠癌检测到了TFPI-2过度甲基化(Hu等人，Oncotarget,2017,Vol.8,(No.48)，第84054-84065页)。