[发明专利](3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法、用于其的中间体及中间体的制备方法

说明书

本发明提供(3R,5R)‑7‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑异丙基‑3‑苯基‑4‑[(4‑羟甲基苯基氨基)羰基]‑吡咯‑1‑基]‑3,5‑二羟基庚酸半钙盐的制备方法、用于其的中间体以及所述中间体的制备方法。本发明的制备方法以汇聚合成方式进行，其中分别合成(3R,5R)‑7‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑异丙基‑3‑苯基‑4‑[(4‑羟甲基苯基氨基)羰基]‑吡咯‑1‑基]‑3,5‑二羟基庚酸半钙盐的主要结构部分，然后偶联。因此，能够容易地控制相关物质，并且能够缩短制备时间，导致化合物生产率的改进以及最终化合物的收率增加。

技术领域

本发明涉及(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的制备方法、用于其的中间体以及所述中间体的制备方法。

背景技术

(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐用作3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂并且抑制胆固醇的细胞内合成，因而可用作降脂药或降胆固醇药。

韩国专利登记号10-1329113描述了如下反应式所示的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-庚酸半钙盐的制备方法。

此外，韩国专利登记号10-1329113描述了实施例1中作为起始原料的化合物2的制备方法，并且还指出化合物2根据[J.Med.Chem.,41,26,(1998),5297-5309]和[Tetrahedron Lett.,43,30,(2002),5353]的论文中描述的方法制备。该方法如以下反应式所示。

然而，根据该制备方法，难以除去主要相关物质，并且也难以进行纯化，这是因为由于使用二氢吡喃基(THP)保护基而无法产生固体。此外，取代基按顺序逐个合成，因此当中间步骤中出现任何问题时，该合成需要再次从头开始，从而导致长工艺时间。此外，不仅试剂变得昂贵，而且总收率也变差。因此，常规制备方法存在不适于大批量合成的问题。

因此，本发明人已设计了以汇聚合成方式有效地合成(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的方法，其中分别合成化合物的主要结构部分，然后偶联(而非如上常规的顺序合成方法)，通过使用保护基将反应中间体合成为固体，并且容易控制主要相关物质，由此完成本发明。

[相关技术参考文献]

[专利文献]

韩国登记专利公开号10-1329113

[非专利文献]

J.Med.Chem.,41,26,(1998),5297-5309

Tetrahedron Lett.,43,30,(2002),5353

具体实施方式

技术问题

本发明的一个目的是提供(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的新制备方法，其可有效地解决现有顺序合成方法的缺陷。

本发明的另一个目的是提供用于制备(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-[(4-羟甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸半钙盐的中间体及其制备方法。

技术方案