[发明专利]动脉内皮细胞种植的血管移植物的生成

说明书

本文提供人动脉内皮细胞种植的聚合物血管移植物，适合替换天然血管或搭建天然血管的旁路，相比包含静脉内皮细胞的移植物表现出长期通畅率提高且白细胞粘附减少。还记载了产生人动脉内皮细胞种植的血管移植物的方法及其治疗用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年8月31日提交的美国申请第62/725,469号的优先权，该申请通过引用纳入本文如同其全文记载于此。

联邦资助研发声明

本发明得到国家卫生研究院第HL134655号政府资助。政府对本发明拥有一定的权利。

背景技术

心血管手术中的一个常见步骤是替换血管或搭建血管旁路，由此为下游组织提供更充足的血流。在冠动脉旁路手术中，动脉移植物比静脉移植物有更好的长期通畅率。然而，如果手术需要多个移植物，通常会使用静脉，因为患者缺乏合适的更多动脉移植物。在外周动脉疾病的旁路手术中，要搭建旁路的动脉通常很大，以至于没有合适的动脉移植物。同样，尽管长期闭塞率相对较高，但仍经常使用静脉移植物。

许多明显的缺点与用移植患者自己的血管进行旁路手术相关。切取血管并准备移植所需的时间增加了患者的麻醉暴露，增加了术后感染的机会，增加了手术的成本。对于许多患者来说，由于血管疾病或先前的手术，根本没有合适的动脉或静脉可用来移植。

由于使用患者自身血管作为移植物的局限性，人们进行了许多尝试用合成材料制造血管移植物。虽然合成移植物通常适用于涉及最大直径血管(如主动脉)的治疗，但血管尺寸越小合成移植物的长期通畅率越低。对于腿部外周动脉疾病而言，当没有合适的静脉移植物时，合成移植物是最不得已的选择，因为这个位置的合成移植物比静脉移植物闭塞率更高。对于涉及更小的心脏动脉(直径约3-5mm的血管)的旁路手术，合成移植物的失败率非常高，以至于目前不采用合成移植物。

一研究组发现，通过在合成ePTFE材料上涂覆患者自身的静脉内皮细胞，他们可以提高外周动脉疾病中ePTFE移植物的长期通畅率，使其与静脉移植物的长期通畅率大致相当(Deutsch等，1999年)。然而，这一过程需要另外手术获取患者的静脉、培养扩增静脉内皮细胞、将静脉内皮细胞涂覆在ePTFE管上，继续培养使ePTFE上的细胞成熟，最后将ePTFE/静脉内皮细胞移植物移植回患者。从静脉采集到移植的整个过程大约需要一个月(Deutsch等，2009年)。因此，这个过程既昂贵又缓慢。约1/3的外周动脉疾病患者迫切需要介入治疗，不能等待30天—这是生产ePTFE/自体静脉内皮细胞移植物所需的时间。而且，因为免疫排斥，这种方法只能进行患者个体治疗，不能扩大成多患者治疗。最后，尽管静脉内皮细胞涂覆ePTFE移植物的通畅率比标准ePTFE移植物的通畅率有显著提高，但这些通畅率仍然只是接近静脉移植物的长期通畅率，仍然不及动脉移植物。

动脉内皮细胞与静脉内皮细胞相比存在关键生物学特征上的差异，诸如白细胞粘附力更低而一氧化氮(NO)生成更高，这对维持血管移植物的长期通畅至关重要。由患者获取原代动脉内皮细胞在医学上不可行，并且，原代动脉内皮细胞体外培养会发生去分化，因此，动脉内皮细胞涂覆的聚合物移植物从未用于临床。因此，本领域仍然需要改进的包含动脉内皮细胞的聚合物血管移植物，此类改进的移植物是可规模化的、可作为按需产品取用的、并且适合多患者。

发明内容