[发明专利]重组人类甲状旁腺素的改进稳定性调配物

说明书

本发明涉及包含全长重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1‑84))的药学组合物及剂型。本发明进一步涉及新颖和/或经改进的PTH组合物，其具有经改进的使用中稳定性，所述PTH组合物对响应物理及化学应力的蛋白质降解具有抗性。

技术领域

本发明涉及包含重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1-84))的新颖且经改进的药学组合物及剂型，其具有经改进的使用中稳定性。

背景技术

甲状旁腺素(PTH)是哺乳动物甲状旁腺的84个氨基酸的分泌型产物，其透过其对各种组织(包括骨骼)的作用来控制血清钙水平。于具有某些形式的PTH的人类中的研究已证实对骨骼的合成代谢作用，并引起对其用于治疗骨质疏松症及相关骨骼病症的显著兴趣。

与已成功调配的其它蛋白质不同，PTH对各种形式的降解特别敏感。与已成功调配的其它蛋白质不同，PTH对氧化特别敏感，并进一步需要其N端序列保持完整以便于保持生物活性。例如，氧化可发生于位置8和18的蛋氨酸残基，产生氧化PTH物质ox-M(8)-PTH和ox-M(18)-PTH，而脱酰胺化可发生于位置16的天冬酰胺，产生d16-PTH。多肽链通过在N端和C端断开肽键而截短。此外，PTH还可吸附到表面，形成非特异性聚集物和/或沉淀，从而降低药物的可用浓度。所有这些降解反应及其组合导致PTH生物活性的部分或完全丧失。

甲状旁腺素的商业开发需要在储存及使用中稳定性及易于制备及复水方面是可接受的调配物。因为其是一种蛋白质，且因此比传统小分子量药物远更不稳定，甲状旁腺素的调配物提出药学工业不常遇到的挑战。

全长rhPTH(1-84)最近被批准作为甲状旁腺功能减退症的安全且有效的治疗(希雷制药(Shire Pharmaceuticals)以商标名出售)。其是甲状旁腺功能减退症的第一特定激素替代品，且是每日一次皮下注射的，可作为钙和维生素D的辅助剂摄取。目前作为呈各种剂量强度的含有无菌冻干粉末和稀释剂的多剂量、双腔玻璃药筒提供。无菌冻干粉末含有0.40mg、或0.80mg、或1.21mg或1.61mg甲状旁腺素(取决于剂量强度)和4.5mg氯化钠、30mg甘露醇和1.26mg单水合柠檬酸。无菌稀释剂的重量为1.13g且所述稀释剂含有3.2mg/mL间甲酚水溶液。复水后，每个剂量由pH在5与6之间的rhPTH(1-84)溶液组成。

丢弃式药筒经设计以与可再使用的混合装置一起使用以进行产品复水以及与可再使用的Q-Cliq笔一起使用以进行药物递送。Q-Cliq笔递送71.4μL的固定体积剂量。使用Q-Cliq笔，各双腔药筒递送14剂

据观测，在某些情况下，复水的溶液可在使用中期间形成蛋白质微粒。因此，期望调配物抵抗在正常加工条件、产品存放期及使用中寿命遇到的物理和化学应力的稳健性更高。

因此，需要包含全长rhPTH(1-84)的经改进PTH调配物，特别是防止PTH的物理和化学降解，具有经改进的使用中稳定性，及易于制备、复水和使用的调配物。

发明内容

以下描述本发明的各种非限制性方面和实施例。

在一个方面中，提供包含重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1-84))的稳定液体药学调配物。所述调配物经设计直接用作注射用液体，无需复水粉末的步骤。在一个实施例中，所述药学调配物包含：

(a)治疗有效量的重组人类甲状旁腺素(rhPTH(1-84))；

(b)表面活性剂；

(c)张力剂；

(d)抗氧化剂；

(e)防腐剂；

(f)药学上可接受的缓冲液，及

(g)水，