[发明专利]异喹啉-类固醇缀合物及其用途

说明书

本文提供可用于调节激酶活性和相关疾病的化合物和药物组合物。本文还提供治疗受试者的眼部疾病或病症的方法。本文还提供降低受试者的眼内压的方法。本文还提供调节细胞中的激酶活性的方法。本文还提供制备本文提供的化合物的方法，以及可用于制备本文提供的化合物的化合物。

相关申请

本申请要求2018年8月31日提交的62/725,941号美国临时专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

本文提供异喹啉-类固醇缀合物。

各种激素、神经递质和生物活性物质通过位于细胞膜上的特定受体来控制、调整或调节活体的功能。这些受体中的许多通过激活与受体偶联的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)来介导细胞内信号的传递。这种受体通常称为G蛋白偶联受体(GPCR)。激活或抑制这些受体的生物学作用不是直接的，而是由许多细胞内蛋白介导的。

这些二级蛋白质的重要性已得到认可，并且目前正在研究将此类调节作为疾病状态的干预点。这些下游效应子中最重要的类别之一是“激酶”类别。各种激酶在各种生理功能的调节中具有作用。例如，激酶已经牵涉到许多疾病状态。

由于各种激酶在各种生理功能的调节中具有作用，从而在许多疾病状态中具有作用，迫切且持续需要抑制或调节激酶活性的小分子配体。不希望被理论所束缚，认为本公开的化合物对激酶特别是ROCK和JAK激酶的活性的调节至少部分地对其有益作用负责。

眼部炎性疾病或病症，例如葡萄膜炎、传染性角膜溃疡、眼内炎、角膜或眼表的自身免疫性疾病或HIV疾病的眼科表现，可能会稍微降低视力或导致严重的视力丧失或失明。“葡萄膜炎”是描述一组会引起肿胀并破坏眼组织的炎性疾病的通用术语。使用“葡萄膜炎”是因为该疾病通常会影响称为葡萄膜的眼睛部分。然而，葡萄膜炎不限于葡萄膜。这些疾病还会影响晶状体、视网膜、视神经和玻璃体，从而导致视力下降或失明。葡萄膜炎可能是由眼睛中发生的疾病或病症引起的，或可能是影响身体的其他部分的炎性疾病的一部分。眼保健专业人员可能更具体地描述这种疾病或病症为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或胰腺炎葡萄膜炎。

为了治疗眼部炎性疾病或失调，眼保健专业人员可以开出甾族(亦称“类固醇”)抗炎药。可以用于治疗眼部炎性疾病的这种类固醇抗炎药的实例包括但不限于泼尼松(以许多商标名出售，例如DELTASONE和STERAPRED)，甲基泼尼松龙(MEDROL)，泼尼松龙(PRELONE，PEDIAPRED)，地塞米松(DECADRON，HEXADROL)和氢化可的松(ACTICORT，CORTEF)。

不幸的是，使用类固醇抗炎药可能会导致有害的副作用，例如眼内压升高(例如，从基线升高到高于20mm Hg)。这种副作用可能会导致青光眼，或如果患者已经患有青光眼，则可能会进一步加重患者的病症。此外，类固醇在更高剂量下可能会导致白内障。此外，许多类固醇的水溶性有限，这进一步限制它们的用途。

因此，需要一种与激酶活性有关的疾病或病症的治疗方法。

还需要一种不增加眼内压的眼部炎性疾病或病症的治疗方法。

还需要一种降低眼内压的治疗方法。这样的治疗将在治疗眼部疾病或病症中具有应用。

发明内容

一方面，本文提供式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中

R¹是H，—C_1-3烷基，—C_1-3卤代烷基或卤素；

R²是C_1-3亚烷基或C_1-3卤代亚烷基；