[发明专利]以聚次甲基染料靶向治疗败血性胆汁淤积的PKC抑制剂

说明书

本发明涉及用于治疗败血性胆汁淤积的PKC信号通路抑制剂，其中，所述抑制剂通过选择性纳米结构递送系统靶向肝脏，其中，所述选择性纳米结构递送系统包含至少一种聚次甲基染料和至少一种聚合物和/或至少一种脂质和/或至少一种病毒样颗粒，其中，至少一种聚次甲基染料是对称或不对称的聚次甲基。

胆汁淤积

胆汁淤积是指胆汁形成和流动受损，以及随后的胆红素和胆汁酸滞留。已知两种形式的胆汁淤积：肝外胆汁淤积，这是由导管系统的机械性阻塞和胆道移位引起的阻塞性胆汁淤积，其可能发生于例如胆结石、肿瘤(例如胰腺癌)、胆管囊肿、胆管狭窄或寄生虫；以及肝内胆汁淤积(非阻塞性胆汁淤积)，其中，胆汁充血的原因是在肝脏内部。肝内胆汁淤积可因遗传缺陷而发生，或可作为许多药物的副作用而获得，例如非甾体类抗炎药(NSAID)、降压药、抗糖尿病药、抗惊厥药、降脂药、合成代谢类固醇、精神药物和各种抗生素。此外，由于病毒性或酒精性肝炎、肝细胞癌、肉芽肿性肝病或肝硬化，也可能发生胆汁淤积。但是，第二最普遍的原因是肝外感染(败血症)。它也可能发生在肠外营养、妊娠、肝移植后。胆红素排泄减少的结果是，胆汁淤积症患者出现黄疸症状。根据病因，胆汁淤积可能与瘙痒(瘙痒症)、胃肠道不适(如大便苍白、尿色暗、恶心、呕吐和疼痛)有关。胆汁淤积性肝病通过血清碱性磷酸酶和胆红素的显著升高来诊断，尽管血清胆红素可能直到疾病晚期才是正常的。明显的肝内胆汁淤积是败血症的罕见但典型的症状。例如，在德国，约有30,000人患有败血症相关的器官衰竭，其中3-6％的人患有称为败血性胆汁淤积或败血症诱导的胆汁淤积的病状，其特征在于黄疸的其他症状。在诊断后的前12个月内，死亡率为92％，远高于任何其他与败血症相关的器官衰竭(Jaeger et al.Jaundice Increases the Rate ifComplications and One-Year Mortality in Patients with Hypoxic Hepatitis,Hepatology 2012,56(6),2297)。

败血症

败血症应定义为由宿主对病原体感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是主要的公共卫生问题，在2011年占美国医院总费用的200亿美元以上。其是全球死亡和重大疾病的主要原因。此外，败血症幸存患者通常具有长期的身体、心理和认知障碍，对健康和社会意义重大。败血症可能有多种起源，可能源于细菌、病毒、真菌或原生动物感染。败血症不仅由全身性炎症定义，更重要的是患者对这种感染的反应失调，这导致器官功能障碍并强调了这种病状的总体严重性。败血症还涉及促炎和抗炎反应，心血管、神经、自主神经、激素、生物能、代谢过程和凝血的改变。最后，器官功能障碍或衰竭是败血症相关死亡率高的原因。因此，开发了所谓的“序贯器官衰竭评估”(SOFA)得分率来确定败血症的严重程度。它们可以通过临床参数定义为Pao₂/Fio₂、血小板数、胆红素、肌酐、尿量和患者的精神状态。可以显示，早期消除潜在感染的抗生素对患者的生存最重要。其他治疗考虑因素包括：避免肠胃外营养、避免肝毒性药物、监测葡萄糖水平和必要时的充足供应、体外肝脏支持(即白蛋白透析)。免疫功能低下的患者，例如器官移植后，癌症治疗或自身免疫性疾病的治疗增加了常见病原体感染的风险，也增加了免疫系统未受损的患者很少关注的微生物引起的机会性感染。因此，显而易见，这种高度发展的感染风险使这些人容易患败血症和败血性休克。

在败血症中，宿主对全身感染的反应失调通常会导致膜运输过程的肝细胞功能障碍，并伴有胆汁排泄的连续紊乱(Zollner G.,Trauner M.；Mechanism of cholestasis,Clin Liver Dis 2008；12:1-26)。结果，在败血病患者中，肝内(非阻塞性)胆汁淤积可导致黄疸。一个挑战是及时区分与败血症相关的胆汁淤积症和其他与败血症无关的胆汁淤积原因(见上文)。通常，在败血性胆汁淤积发展之前，败血症的表现在临床上占主导地位。不受控制的感染可能导致重要的肝细胞转运蛋白的功能和表达下降，从而导致胆红素排泄减少和黄疸(Zollner G.，Trauner M.，l.c.)。败血性胆汁淤积与肝衰竭有关，死亡率超过92％。

败血症诱发的胆汁淤积