[发明专利]RP182组合物及方法

说明书

提出了用于结构域特异性靶向CD206的组合物和方法，其中选定的试剂与CD206的糖识别域4(CRD4)和糖识别域5(CRD5)结合。在本发明主题的某些方面，结合是特异性的，导致CD206发生构象变化，并诱导肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用和/或M2巨噬细胞死亡。

本申请要求2018年8月27日提交的序列号为62/723,411的我们共同未决的美国临时专利申请的优先权，并且将其通过引用并入本文中。

序列表

名为102719.0019PCT_ST25、大小为7kb的序列表的ASCII文本文件的内容创建于2019年8月23日，通过EFS-Web与本申请一起以电子方式提交，将其内容通过引用以其整体并入。

技术领域

本发明的技术领域是靶向CD206的组合物和方法，特别涉及激活肿瘤相关巨噬细胞并减少或消除M2巨噬细胞的化合物的鉴定和用途。

背景技术

背景描述包括可用于理解本发明的信息。这不是承认本文提供的任何信息为现有技术或与当前要求保护的发明有关，也不是承认明确或隐含引用的任何出版物为现有技术。

本文中所有出版物和专利申请都通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请均被明确地和单独地指出通过引用并入一样。在并入的参考文件中术语的定义或用法与本文提供的术语的定义不一致或相反时，本文提供的该术语的定义适用而在该参考文件中该术语的定义不适用。

CD206(甘露糖受体)是一种复杂的受体，通常在巨噬细胞表面发现，并被认为识别通常在各种微生物的糖蛋白中发现的甘露糖、N-乙酰葡糖胺和岩藻糖。因此，CD206似乎在先天免疫应答中起作用。但是，调节巨噬细胞活性的选择剂仍然难以捉摸，部分是由于CD206的复杂结构。因此，仍然存在对选择性靶向CD206的组合物和方法的需求。

发明内容

本文披露了用于结构域特异性靶向CD206的各种组合物和方法，其中选定的试剂与CD206的糖识别域4(CRD4)和糖识别域5(CRD5)结合。这类结合是特异性的，导致CD206发生构象变化，并诱导肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用和/或M2巨噬细胞死亡。

在本发明主题的一个方面，诸位发明人预期了筛选药学试剂的方法，其包括建模或鉴定作为CD206的糖识别域4(CRD4)和糖识别域5(CRD5)的选择性结合剂的试剂的步骤；定量该试剂对CD206的糖识别域4(CRD4)和糖识别域5(CRD5)的亲和力的步骤；以及在确认该试剂与CRD4和CRD5结合后，在药物配制品中使用该试剂的步骤。

在一些实施例中，预期的方法进一步包括在建模或鉴定步骤中使用CD206的分子模型的步骤，进一步包括在结合该试剂后鉴定CD206的构象变化的步骤，进一步包括该试剂与巨噬细胞在体外结合的步骤，进一步包括体外测试该试剂对吞噬活性的诱导的步骤，和/或进一步包括体外测试对M2巨噬细胞的凋亡的诱导的步骤。最典型地，该试剂是RP182、RP182衍生物或RP182类似物(例如，细菌毒力蛋白或其类似物、胶原变体或其类似物)。还预期该药物配制品是抗癌配制品。

因此，诸位发明人预期(1)使用与CD206的糖识别域4(CRD4)和糖识别域5(CRD5)结合以诱导CD206的构象变化的试剂，(2)使用与CD206的糖识别域4(CRD4)和糖识别域5(CRD5)结合以激活肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用的试剂，(3)使用与CD206的糖识别域4(CRD4)和糖识别域5(CRD5)结合以诱导M2巨噬细胞死亡或将M1/M2巨噬细胞群转变为M2巨噬细胞含量耗竭的群体的试剂，以及(4)使用与CD206的糖识别域4(CRD4)和糖识别域5(CRD5)结合以鉴定表达CD206的细胞的试剂，其中该试剂偶联至可检测标记偶联。