[发明专利]卡铂的肠胃外剂型

说明书

本发明提供了一种具有输注容器的肠胃外剂型，所述输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，所述水溶液包含1mg/ml至2mg/ml的卡铂，其中所述溶液含有按卡铂的重量计不超过1.0％的量已知杂质1,1‑环丁烷二羧酸，并且所述溶液在室温下储存时保持物理稳定。

技术领域

本发明涉及卡铂的储存稳定水溶液和含有它的肠胃外剂型。

背景技术

卡铂是一种铂配位化合物，化学名称为[1,1-环丁烷二羧基(2-)-0,0’]二氨。它可以冻干粉末和预浓缩水溶液(10mg/ml)的形式从Bristol-Myers Squibb以商标名商购获得。

从众多参考文献以及从的包装说明书中可知，重构的卡铂溶液仅稳定8小时。事实上，Cheung YW等人Am J Hosp Pharm.1987 Jan；44(1):124-30；Swell GJ等人JClin Pharm Ther.1987 Dec；12(6):427-32；R.Gust和B.Schnurr:Monatshefte furChemie 1999；130:637-44；所有这些参考文献都报道了重构的卡铂溶液是高度不稳定的。Myres等人在Journal of Oncology Pharmacy Practice，2016年2月；22(1):31-6上的发表物报道，尽管在特殊存储条件下(如在黑暗中冷藏或在室温下暴露于荧光灯)存储重构的溶液，但重构或稀释的卡铂的水溶液仅稳定七天。卡铂的测定有显著降低。据进一步报道，卡铂分解形成剧毒化合物，如二-对羟基双(顺式-二氨合铂(II))和三-对羟基三(顺式-二氨合铂(II))，当储存在玻璃容器中时，它们表现为黑色银沉积物。

此外，尽管在本领域中有许多制备卡铂的储存稳定溶液的尝试和建议，但是由于颗粒物质的出现的报道，已经从市场上召回了商业卡铂溶液。例如，Novartis的营销合作伙伴Ebewe Pharma在2012年3月29日的新闻稿中宣布，由于在若干批次中出现沉淀物，在香港召回卡铂的水溶液(10mg/ml)。类似地，在2015年4月27日的新闻稿中，由于出现了可见的异物颗粒物质，印第安纳州卫生署通知当地卫生部门关于召回由Mylan Pharma制造的注射产品-卡铂10mg/ml 100ml小瓶的情况。

因此，迫切需要提供一种储存稳定且适于直接输注的卡铂注射溶液，该溶液没有卡铂的许多稳定性相关问题。

本发明确实实现了该目的，并提供了一种肠胃外剂型，其包含储存在输注容器中的卡铂的稳定储存水溶液。

发明内容

本发明提供了一种具有输注容器的肠胃外剂型，该输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，该水溶液包含1mg/ml至2mg/ml的卡铂、稳定量的硫酸铵和任选地在约5ppm至50ppm范围内的溶解氧含量。

本发明可概括如下：

A.一种具有输注容器的肠胃外剂型，所述输注容器填充有体积在40ml至500ml范围内的水溶液，所述水溶液包含1mg/ml至2mg/ml的卡铂，其中所述溶液含有按卡铂的重量计不超过1.0％的量已知杂质1,1-环丁烷二羧酸，并且所述溶液在室温下储存时保持物理稳定。

B.如A中所述的肠胃外剂型，其中所述溶液包含1mg/ml的卡铂、稳定量的硫酸铵和任选地在约5ppm至50ppm范围内的溶解氧含量。

C.如B中所述的肠胃外剂型，其中所述硫酸铵的稳定量为0.2mg/ml至2.0mg/ml，并且所述溶解氧含量在约5ppm至10ppm的范围内。

D.如B中所述的肠胃外剂型，其中所述硫酸铵的稳定量为0.02mg/ml或更高，并且所述溶解氧含量在约10ppm至50ppm的范围内。

E.如C或D中所述的肠胃外剂型，其中所述水溶液的体积为50ml。

F.如A或B中所述的肠胃外剂型，其中所述水溶液不含右旋糖。