[发明专利]一种1,7-萘啶类衍生物及其制备方法和用途

说明书

提供一种式(I)所示的化合物或其互变异构体、光学异构体、氮氧化物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述化合物的制备方法，包含其的药物组合物及所述化合物或药物组合物在制备治疗或减轻患者的HIF相关和/或EPO相关的疾病或病症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一类新的1，7-萘啶类衍生物及其制备方法，包含其的药物组合物及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途。

背景技术

缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)即低氧诱导因子，由Semenza和Wang在1992年首次发现，是一种转录调节因子，普遍存在于人体细胞中，参与机体的多种生理功能调控。目前，已经证实大约有100多个基因受到HIF的调控，调控产生的编码产物，包括促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)、诱导型一氧化碳合酶(inducible nitricoxide synthase，iNOS)、运铁蛋白(transferrin)、血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)等，在红细胞生成、血管生长、肿瘤生长以及新陈代谢和细胞分化等方面发挥着重要作用。

HIF是一种异源二聚体，由α亚基(HIF-α)和β亚基(HIF-β)构成，主要有三个亚型：HIF-1、HIF-2、HIF-3。其中，它们的α亚基不同，为功能性亚基，决定了HIF的生物学活性，其活性水平的表达受氧气含量的影响，在含氧量正常的细胞内不能稳定存在，半衰期仅为5分钟，只有在缺氧条件下才可以稳定的存在进而发挥作用；而β亚基相同，为结构性亚基，其蛋白的表达不受氧气含量的影响。

脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase，PHD)属于双加氧酶超家族，是Fe²⁺，2-酮戊二酸依赖的加氧酶。目前已发现4种亚型，分别为PHD1、PHD2、PHD3和PHD4，前三种研究较多。PHD1表达于细胞核中，PHD2表达于细胞质中，而PHD3在细胞核与细胞质中均有表达。目前研究发现，HIF-α是PHD的底物，PHD是HIF通路的重要调节因子之一，是HIF降解反应的限速酶，在正常氧气含量下，可识别HIF-α上的脯氨酸残基Pro402和Pro564，使之羟基化，然后经希佩尔林道蛋白的介导而泛素化的降解HIF-α。但是在缺氧条件下，PHD羟基化活性下降，使HIF-α降解过程受阻，HIF-α积累并稳定表达，从而可以改善贫血、心脏病患者及肾病患者的心衰及缺血、组织损伤等疾病。

EPO由肾脏组织合成释放，能够促进细胞内红细胞的生成，刺激骨髓造血功能，改善缺氧状态。目前EPO及重组EPO主要用于治疗慢性肾病，癌症化疗等导致的贫血。提高体内的EPO水平对于贫血症状的改善具有重要意义。临床使用EPO存在的问题有：1、容易超出EPO生理范围，引起心血管损伤；2、注射给药，使用便利性差；3、存在免疫原性问题，存在一定风险。

通过抑制PHD，减少HIF降解，使HIF累积表达从而促进EPO内源性的分泌，并使其水平维持在生理范围之内，提高细胞的造血功能。因此，开发小分子的HIF-PHD抑制剂，对于治疗由于肾脏EPO分泌不足甚至无法合成导致的肾性贫血具有重要的意义。

目前为止，已经研发出一些HIF-PHD抑制剂，其中，Fibrogen公司的Roxadustat处于预注册阶段。Akebia Therapeutics公司的Vadadustat、葛兰素史克公司的Daprodustat和拜耳公司的Molidustat处于III期临床研究中。

开发结构新颖，药效更好，安全性更佳的小分子HIF-PHD抑制剂仍然迫切。

发明内容

本发明提供了一类结构新颖的HIF-PHD抑制剂化合物，可用于治疗各种HIF相关和/或EPO相关的疾病或病症，如贫血、心脏病患者及肾病患者的心衰及缺血、组织损伤等。具体而言，本发明涉及一种具有式(I)结构的化合物，及其制备方法，包含其的药物组合物及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途。