[发明专利]缓释眼用药物组合物及其用途

说明书

本发明关于一种具有高药物脂质比及高包埋效率的眼用药物组合物，所述眼用药物组合物包含至少一脂质体及用于治疗眼部疾病的治疗剂。本发明亦提供使用本文所揭露的眼用药物组合物用于治疗老年性黄斑变性或糖尿病眼部疾病的方法。

本申请案主张2018年9月10日提交的美国专利申请号62/729,038的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明是针对一种使用至少一捕获剂的具有高药物脂质比(drug to lipidratio)及高药物包埋效率(encapsulation efficiency)的缓释眼用药物组合物。具有高药物脂质比、高包埋效率及缓慢释放特性的该眼用药物组合物可减少施予的频率、增加患者顺从性(patient compliance)及改善治疗效果(therapeutic outcome)。

背景技术

在超过60岁的人中，老年性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)为严重视力损失的主因。AMD可分为干性及湿性两种亚型。超过80％的病患为干性AMD，可能发展成湿性AMD并造成显著的视力损失。AMD的致病机制尚未明了且可能具有多种致病因素，包含基因缺陷、氧化压力、发炎、脂质及碳水化合物代谢及环境因子等。湿性AMD的病理学特征为由脉络膜微血管(choriocapillaris)经布鲁克氏膜(Bruch’s membrane)进入视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium)及感光体层(photoreceptor layer)的血管增生。近期研究建议通过玻璃体内(intravitreally)注射VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(receptor tyrosine kinase inhibitor)及/或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂阻断血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor)(VEGF)及/或血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor)(PDGF)路径为AMD治疗策略的其中之一。在目标位置维持受体酪氨酸激酶抑制剂的治疗浓度并最少化玻璃体内注射的频率是亟待解决的。

脂质体做为药物传递系统为一成功的技术，且已被广泛地用于各种药物的缓释配方的开发。药物装载至脂质体中可经被动地(passively)(在脂质体形成的期间包埋药物)或远端地(remotely)/主动地(actively)(在脂质体形成的期间制造跨膜(transmembrane)pH-或离子梯度，而后药物在脂质体形成后通过因梯度产生的驱动力装载)达成(美国专利号5,192,549及5,939,096)。虽然在文献中详细记载药物装载至脂质体的一般方法，仅有极少数的治疗剂得以高包埋效率的装载至脂质体中。各种因子能够影响脂质体的药物脂质比及包埋效率，其包含但不限于治疗剂的物理及化学特性，例如亲水性/疏水性特征、解离常数、溶解度及分配系数，脂质组成、捕获剂或反应溶剂的选择及粒径(Proc Natl Acad SciU S A.2014；111(6):2283-2288以及Drug Metab Dispos.2015；43(8):1236-45)。

对于具有高药物脂质比及高药物包埋效率以降低给药频率并改善治疗效果的缓释眼用配方仍存在未被满足的需求。本发明解决此需求以及其他需求。

发明内容

在一实施例中，提供缓释眼用药物组合物，所述缓释眼用药物组合物包含(a)至少一包含双层膜的脂质体；(b)捕获剂；以及(c)用于治疗眼部疾病的治疗剂，其中双层膜包含至少一脂质且治疗剂对脂质的摩尔比值等于或大于大约0.2。

根据另一实施例，系提供用于治疗眼部疾病的方法，所述方法包含对所需的个体施予本文所描述的缓释眼用药物组合物。在一例示性实施例中，所述眼部疾病为AMD或糖尿病眼部疾病。

亦提供本文所描述的缓释眼用药物组合物在制造用于治疗及/或预防性治疗(prophylactic treatment)眼部疾病的药物的用途。

进一步提供一药物用于治疗眼部疾病，包含本文所描述的药物组合物的有效剂量。