[发明专利]用于控制释放弱酸药物的医药组合物及其用途

说明书

本发明提供一种医药组合物，包含至少一种脂质体，该脂质体包括外部脂质双层，所述外部脂质双层包括至少一囊泡形成磷脂质及小于15摩尔％的固醇；以及包括弱酸药物及弱酸盐的内部水性介质。该医药组合物减少弱酸药物的爆发释放。更提出一种本发明所揭露的医药组合物用于治疗呼吸系统疾病，并减少弱酸药物的副作用的用途。

技术领域

相关申请案的交互参照

本申请主张2018年9月14日提交的美国申请案No.62/731,101的权益，其全部揭露内容并入本文作为参考。

本发明所揭露的是一种医药组合物，包含至少一种脂质体，其中所述脂质体包覆弱酸药物；脂质体外部脂质双层中的少量固醇可以减少或避免弱酸药物的爆发释放及/或维持弱酸药物的释放。

背景技术

脂质体是由天然或合成的脂质双层所组成、形成具有内部隔层(reservoir)作为治疗剂储存处的微结构。各式各样的脂质体组合物已被设计为具有不同尺寸、渗透性及稳定性的药物输送载体，其全部被设计以提供持续的药物释放。然而，这些持续释放的脂质体组合物初期通常表现出爆发的药物释放，导致在爆发释放期间有较高的副作用及/或血浆药物浓度超出治疗范围(therapeutic window)。

脂质体组合物的释放曲线(release profile)取决于脂质体膜的结构且影响脂质体的表现。因此，控制释放曲线成为有效使用脂质体作为药物传输载体的重要前提。例如，将胆固醇加入外部脂质双层以增加膜的刚性、稳定性并降低脂质双层的渗透性(S.Kaddahet al.,Food Chem Toxicol.2018 Mar；113:40-48)。S.Kaddah等人指出被包覆药物的释放随着脂质双层中胆固醇的增加(高达30％)而减少。E.Corvera等人(Biochim BiophysActa.1992 Jun 30；1107(2):261-70)教示将低浓度的胆固醇(5～8％)加入DMPC及DPPC脂质体中会减少脂质体的稳定性并增加膜的渗透性。

仍然需要一种不会初期爆发释放(initial burst release)的脂质体组合物以减少潜在的副作用，并延长弱酸药物的治疗效果。本发明致力于满足此需求和其他需求。

发明内容

本发明提供一种包括悬浮在外部介质中的一种或多种脂质体的医药组合物，脂质体包括：(a)外部脂质双层，包括至少一囊泡形成磷脂质及小于15摩尔％的固醇(sterol)；以及(b)内部水性介质，包括弱酸药物及弱酸盐，其中小于65％的弱酸药物在施予医药组合物后1小时内释放至外部介质。

本发明也揭露治疗呼吸系统疾病的方法，所述方法包含施予如本文所描述的医药组合物的步骤。

也提供用于降低弱酸药物的副作用的方法，所述方法包含对有需要摄入弱酸药物的个体施予如本文所揭露的医药组合物有效剂量的步骤。

本专利申请中使用的用语“发明(invention)”、“该发明(the invention)”、“此发明(this invention)”和“本发明(present invntion)”旨在广泛地指代本专利申请和以下的权利要求的所有的申请标的。包含这些用语的叙述不应理解用以限制本文描述的申请标的或限制以下权利要求的含义或范围。本专利申请所涵盖的本发明的实施例系由以下的权利要求限定，而非发明内容。此发明内容是本发明的各个态样的高度概述，并且引导出进一步描述在以下详细描述部分的一些概念。本发明内容不旨在识别所请申请标的的关键或必要特征，亦不旨在单独使用以决定所请申请标的的范围。申请标的应藉由参考整个说明书的适当部分、任意或所有附图和各权利要求而理解。

当阅读下面的附图和实施方式时，本发明将变得更加显而易见。

附图简述

本发明的例示性实施例将参考以下图式来详细说明。