[发明专利]CD73抑制剂及其药学应用

说明书

本发明提供了CD73(也被称为胞外‑5'‑核苷酸酶)抑制剂化合物，以及组合物和其在治疗或预防包括癌症相关和免疫相关失调在内的CD73相关或有关的疾病、失调和病症的用途。CD73抑制剂化合物包括具有式I所示的结构的化合物以及其药学上可接收的酯或盐。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年11月30日递交的美国临时申请No.62/773,267和2018年9月11日递交的中国专利申请No.201811057145.X的优先权的权益，这些申请通过引用来整体并入本文。

技术领域

本发明涉及抑制CD73(胞外-5'-核苷酸酶)的化合物和组合物，及其用于治疗和/或预防CD73相关或相关联的疾病、失调和病症(包括癌症相关和免疫相关失调)的用途。

背景技术

胞外核苷酸酶是一组位于细胞表面的胞外酶。胞外核苷酸酶家族的成员包括胞外-核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(E-NPP)、胞外-核苷三磷酸二磷酸水解酶(E-NTPDases)、胞外-5'-核苷酸酶(e5NT，也称为CD73)和碱性磷酸酶(AP)。这些酶使各种细胞外核苷酸水解成包括腺苷的核苷。胞外核苷酸是重要信号分子，它们通过作用于其各自受体(例如，腺苷激活P1受体，其核苷酸(ADP、ATP)激活P2受体)来触发细胞的应答。腺苷5'-单磷酸(AMP)是CD73的主要底物，其水解产物为腺苷。腺苷普遍存在于体内，是对许多生理和病理生理过程至关重要的嘌呤能细胞信号传导的重要调节因子。

大量数据表明，CD73在癌症发展和转移中具有酶活性。CD73在许多癌细胞类型和肿瘤中是上调的，并且已经表明了CD73的表达与肿瘤新血管生成、侵入和转移有关。从细胞外ATP到腺苷的水解级联是肿瘤微环境中重要的免疫抑制性调节途径。CD73过表达损害适应性抗肿瘤免疫应答，并促进肿瘤生长和转移。细胞外腺苷还涉及对缺氧的适应性反应的调节。已经表明，用单克隆抗体，siRNA和包括AMPCP(腺苷[(α,β)-亚甲基]二磷酸酯)的小分子抑制剂来降低e5NT活性能够使肿瘤的生长和转移减弱(参见例如，Zhou et al.,Oncol.Rep.17(2007):1341-1346；Stagg and Smyth,Oncogene,29(2010):5346-5358)。在CD73缺陷小鼠中肿瘤生长也受到损害，并且已经证实这些作用主要归因于这些小鼠中腺苷产生的减少。因此，人们已经开始积极探索CD73抑制剂针对癌症的治疗潜力(参见例如，M.al-Rashida et al.,Eur.J.Med.Chem.,115(2016):484-494,以及其中的参考文献)。

肿瘤细胞克服抗肿瘤应答，其中一部分是通过免疫抑制机制实现的。有几种这样的免疫调节机制是已知的。在这些免疫调节机制中，腺苷是关键因子，其可以在肿瘤微环境中由癌细胞和免疫细胞产生并被用于抑制抗肿瘤应答。三磷酸腺苷(ATP)受两种细胞表面蛋白CD73和CD39催化而生成腺苷，并且该过程在代谢应激条件(如肿瘤缺氧状态)下会增强。腺苷通过在各种免疫细胞表达的四种腺苷受体(AR，分别被称为A1、A2A、A2B和A3)来发挥其免疫调节功能。腺苷生成酶(如CD73和AR)的过表达已与多种癌症类型中的肿瘤发展相关。由于AR的信号传导使肿瘤进展增加，对该信号传导的调节也就代表了用于癌症的一种很有前景的治疗方法(M.H.Kazemi,et al.,J.Cell.Physiol.,233(2018):2032-2057,以及其中的参考文献)。