[发明专利]用于治疗三阴性乳腺癌的组合疗法

说明书

本发明提供用于治疗三阴性乳腺癌(TB‑NC)的方法，所述方法通过向有需要的个体共施用BET溴结构域抑制剂与第二治疗剂，所述BET溴结构域抑制剂选自：1‑苯甲基‑6‑(3,5‑二甲基异噁唑‑4‑基)‑N‑甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑2‑胺(化合物I)、1‑苯甲基‑6‑(3,5‑二甲基异噁唑‑4‑基)‑1H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶‑2‑胺，和其药学上可接受的盐/共晶体。所述第二治疗剂是PARP抑制剂，优选他拉唑帕尼、奥拉帕尼或维利帕尼。

发明领域

发明涉及乳腺癌的治疗。

背景技术

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)占所有乳腺癌的约10％至20％，所述三阴性乳腺癌由雌激素受体(“ER”)和孕酮受体(“PR”)表达的缺乏和人类表皮生长因子受体2(“HER2”)过度表达和扩增的缺失所定义。相较于其他类型的乳腺癌，TNBC患者的总体预后较差，早期远程复发和死亡的可能性更大(Bauer等人，2007)。转移性疾病体现为内脏和中枢神经转移率高，中值存活期约为1年(Kassam等人，2009)。因此迫切需要新型治疗策略。

疾病生物学的最近发展可提供将此异质实体分类成具有不同驱动子的分子亚型的机会(Bareche等人，2018)。特定来说，患有乳腺癌和生殖系BRCA1和BRCA2突变的患者受益于用一类称为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的靶向剂进行的治疗，所述PARP抑制剂靶向碱基切除式修复(DNA修复机制)且在具有DNA修复机制(例如同源重组)缺陷的肿瘤中导致合成杀伤力。实际上，募集具有生殖系BRCA1或BRCA2突变的转移性乳腺癌患者的两次3期试验已报道了用PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)(Robson等人，2017)和他拉唑帕尼(Talazoparib)(Litton等人，2017)相对于标准化学疗法的阳性结果。根据这些结果，由美国FDA审批通过的奥拉帕尼用于治疗生殖系BRCA突变型转移性乳腺癌。

即使TNBC中BRCA1和BRCA2突变的发病率较高(在一些群体中高达24％)(Copson等人，2018)，绝大部分患有TNBC的患者不携带生殖系BRCA1或BRCA2突变，且因此无法受益于PARP抑制剂的治疗(O'Shaughnessy等人，2014)。

在临床前环境中，组合策略有望使BRCA有效的肿瘤对PARP抑制剂敏感，且已用一些溴结构域和外末端域(BET)抑制剂产生了新数据。BET蛋白质为表观遗传阅读器且展现出针对组蛋白和其他蛋白质中的乙酰化赖氨酸残基的高选择性。其通过与许多基因启动子或强化子结合来充当转录调节因子。使用BET抑制剂(BETi)的早期临床试验显示，在患有血液科恶性疾病(Berthon等人，2016)、NUT癌(Stathis等人，2016)和最近的实体瘤(Aftimos等人，2017)的患者中有限的单一药剂活性。然而，有望将BETi与其他药剂组合，因为其调节抗性机制且赋予对各种药剂的敏感性。BETi正在进行若干探索性组合临床试验，包括与检查点单克隆抗体、雄激素受体拮抗剂、雌激素调节剂、BCL2抑制剂和其他的组合。

然而，目前尚不清楚何种BET抑制剂将与PARP抑制剂协同组合；需要何种水平的协同作用；和对于每种BET抑制剂，何种PARP抑制剂将为最佳组合搭配物，从而当向患有TNBC的患者施用时产生临床益处。除临床益处以外，组合还必须安全且在有效剂量下具有良好耐受性。无法从所属领域预测何种组合将展现出最佳总体概况。

发明内容

本发明公开治疗三阴性乳腺癌的方法，所述方法通过向有需要的个体共施用式Ia或式Ib的BET溴结构域抑制剂、或其药学上可接受的盐或共晶体，与第二治疗剂。

在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂与第二治疗剂同时施用。在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂与第二治疗剂依序施用。在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂以单一药物组合物形式与第二治疗剂施用。在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂和第二治疗剂以单独组合物形式施用。在一些实施方式中，BET溴结构域抑制剂和第二治疗剂与检查点抑制剂组合施用。