[发明专利]用于治疗TAG72阳性肿瘤的TAG72靶向性嵌合抗原受体修饰的T细胞

说明书

描述了靶向TAG72的嵌合抗原受体及其在治疗卵巢癌和其他癌症中的用途。

技术领域

本公开涉及肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)-特异性嵌合抗原受体(CAR)-工程化改造的T细胞，配制方法以及用作选择性针对TAG72-阳性细胞的抗癌剂的方法。

发明背景

CD19+B细胞恶性肿瘤患者的嵌合抗原受体(CAR)工程化改造的T细胞疗法已显示出令人印象深刻的临床响应，其最近已导致用于白血病和淋巴瘤患者的两项标志性FDA批准(Maude SL,Teachey DT,Porter DL,Grupp SA.CD19-targeted chimeric antigenreceptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia.Blood.2015；125(26):4017-23；Jain MD,Davila ML.Concise Review:Emerging Principles from theClinical Application of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapies for B CellMalignancies.Stem cells.2018；36(1):36-44)。这些研究表明，即使在高度难治性疾病的条件下，也可优化CAR T细胞以诱导癌症患者的持久且完全的响应。开发用于实体癌的有效CAR T细胞疗法的主要障碍是避免由于缺乏真正限制性肿瘤抗原而导致的脱瘤中靶毒性，以及获得受T细胞持久性和肿瘤运输限制的持久响应(Priceman SJ,Forman SJ,BrownCE.Smart CARs engineered for cancer immunotherapy.Current opinion inoncology.2015；27(6):466-74；Chen N,Li X,Chintala NK,Tano ZE,AdusumilliPS.Driving CARs on the uneven road of antigen heterogeneity in solidtumors.Current opinion in immunology.2018；51:103-10)。迄今为止，大多数用于引导CAR T细胞特异性的肿瘤抗原已靶向过表达的蛋白，包括但不限于间皮素、PSMA、PSCA、HER2/neu、EGFR和IL13Rα2(Priceman SJ,Forman SJ,Brown CE.Smart CARs engineeredfor cancer immunotherapy.Current opinion in oncology.2015；27(6):466-74；YongCSM,Dardalhon V,Devaud C,Taylor N,Darcy PK,Kershaw MH.CAR T-cell therapy ofsolid tumors.Immunology and cell biology.2017；9 5(4):356-63)。尽管该领域仍在不断发展，但是靶向实体瘤中这些蛋白的CAR T细胞的临床疗效受到一定限制(CastellarinM,Watanabe K,June CH,Kloss CC,Posey AD,Jr.Driving cars to the clinic forsolid tumors.Gene therapy.2018.Epub 2018/06/09.)，以及识别额外的靶标还有解决有限的T细胞持久性仍然是限制CAR T细胞疗法成功的突出问题。