[发明专利]基于聚合物的大分子前药

说明书

提供了大分子前药，其中喜树碱类似物通过在生理条件下不稳定的酯键与聚合物共价键合。还提供了用大分子前药治疗癌症，尤其是成神经细胞瘤的方法。

与相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年9月17日提交的美国临时申请序列号62/732,199的申请日的权益，出于所有目的，该申请的内容通过引用整体并入本文。

领域

提供了大分子前药，其中喜树碱类似物通过在生理条件下不稳定的酯键与聚合物共价键合。还提供了用大分子前药治疗癌症，尤其是成神经细胞瘤(neuroblastoma)的方法。

背景

成神经细胞瘤(NB)仍然是儿童期最常见且致命的实体瘤，占所有儿童期癌症的8-10％，儿童因癌症死亡的15％。尽管其他儿科肿瘤的治愈率有所提高，但是NB患者的存活率已被落在后面。

目前在临床上使用的密集、多模式疗法在超过一半的患者中不起作用(50-60％的患者经历了复发，没有治愈性的救助治疗选择)，无响应的患者亚组提出了最严峻的治疗挑战，被定义为“超高”风险类别。具有高度多样性的病因学和普遍存在生物学上不利的变体的高风险NB目前已被作为一线治疗的有效抗癌剂逐渐解决，包括作为拓扑异构酶I抑制剂的喜树碱家族：拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan)。然而，它们在侵袭性疾病方面的临床应用仍然欠佳，由于剂量限制性副作用和获得性耐药性在复发性或难治性NB患者中产生不良结果。重要的是，已表明对这些患者的治疗无效与有效抑制NB细胞生长所需的阈值药物水平增加1-3个数量级相关，达到临床上无法达到的水平。

因此，为了对抗难治性NB，需要替代治疗方法，其可以明显增强肿瘤内递送并以治疗有效的药物水平扩展药物的存在而不增加全身暴露。本文描述的实施方案解决了这种需要。

发明内容

在第一实施方案中，提供了一种大分子前药，其中至少两分子的喜树碱类似物通过在生理条件下(例如22℃，pH＝7.2)不稳定的酯键与泊洛沙姆聚合物共价键合。

在第二实施例方案，提供了一种大分子前药，其中至少两分子的SN22类似物通过在生理条件下不稳定的酯键与PEG聚合物共价键合。

在第三实施方案中，提供了一种大分子前药，其中至少两分子的喜树碱类似物通过在生理条件下不稳定的酯键与聚合物共价键合，其中至少一个喜树碱类似物被至少一个NE转运蛋白(NET)配体功能化。

在另一个实施方案中，喜树碱类似物是SN22(7-乙基-喜树碱)、SN38(7-乙基-10-羟基-喜树碱)或其组合。

在另一个实施方案中，聚合物是泊洛沙姆聚合物。

在另一个实施方案中，聚合物是聚乙二醇(PEG)聚合物。

在另一个实施方案中，聚合物是多臂PEG聚合物。

在另一个实施方案中，两分子的喜树碱类似物与聚合物共价键合。

在另一个实施方案中，四分子的喜树碱类似物与聚合物共价键合。

在另一个实施方案中，两至八分子的喜树碱类似物与聚合物共价键合。

在另一个实施方案中，NE转运蛋白(NET)配体通过在生理条件下不稳定的酯键与喜树碱类似物共价键合。

在另一个实施方案中，喜树碱类似物是SN 38。

在另一个实施方案中，NE转运蛋白(NET)配体是苄基胍(BG)。

在另一个实施方案中，NE转运蛋白(NET)配体是苯乙基胍或酪胺。

在另一个实施方案中，NE转运蛋白(NET)配体和喜树碱类似物之间的酯键是氧基己酰基酯。