[发明专利]用于疾病治疗的CD47阻断和PARP抑制

说明书

使用CD47阻断剂和聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的组合治疗诸如癌细胞的CD47+疾病细胞。所述CD47阻断剂可以是SIRPαFc并且所述PARP抑制剂可以是尼拉帕利。在SIRPαFc的存在下，尼拉帕利的抗癌作用得到增强。具体组合包括SIRPαFc形式，其包含为IgG1或优选IgG4同种型的Fc。这些组合特别可用于治疗实体瘤和血癌，包括淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。

相关申请交叉引用

本申请要求2018年9月4日提交的美国临时专利申请号62/726,497的权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明涉及使用阻断CD47/SIRPα相互作用的药物的方法。更具体地，本发明涉及组合起来可用于改善癌症疗法的方法和手段。

背景技术

CD47是一种免疫检查点，其与信号调节蛋白α(SIRPα)结合并递送“别吃(do noteat)”信号以抑制巨噬细胞的吞噬作用。肿瘤细胞经常过表达CD47以逃避巨噬细胞介导的破坏。Trillium的WO2014/094122描述了一种抑制CD47与SIRPα之间的相互作用的蛋白质药物。这种CD47阻断剂是人SIRPα的一种形式，其掺入了与基于IgG1的Fc区的特别有用的形式连接的其胞外结构域的特定区域。还描述了具有基于IgG4的Fc区的SIRPα的相关形式。以这些形式，SIRPαFc对存在CD47+表型的癌细胞的存活率(viability)表现出显著的影响。所述影响特别是在急性骨髓性白血病(AML)细胞和许多其他类型的癌症上可见。具有显著改变的一级结构和增强的CD47结合亲和力的SIRP的可溶性形式描述于WO2013/109752中。

其他CD47阻断剂已描述于文献中，并且这些包括各种CD47抗体(参见例如Stanford的US8562997和InhibRx的WO2014/123580)，每种抗体都包含不同的抗原结合位点，但共同地具有与内源性SIRPα竞争与CD47结合的能力，从而允许其与巨噬细胞相互作用并最终增加CD47+癌细胞耗竭的速率。这些CD47抗体具有与基于SIRPα的药物固有的活性大不相同的体内活性。例如，后者表现出微不足道的与红细胞的结合，而CD47抗体的相反特性需要适应施用后的药物“下沉”的策略。

还提出用于阻断CD47/SIRPα轴的其他剂。这些剂包括CD47Fc蛋白(参见ViralLogic的WO2010/083253)，以及如UHN的WO2013/056352、Stanford的WO2016/022971、Eberhard的US 6913894和其他地方所述的SIRPα抗体。

CD47阻断方法在抗癌药物开发中表现出巨大的前景。提供用于改善这些药物的作用，并且特别是用于改善CD47阻断剂(尤其是掺入了SIRPα的阻断剂)的作用的方法和手段将是有用的。

发明内容

现在已发现，当与抑制被称为聚(ADP-核糖)聚合酶(即“PARP”)的酶活性的剂组合时，CD47阻断剂的抗癌作用得到改善。在实施方案中，CD47阻断剂是SIRPα-Fc多肽。在其他实施方案中，PARP抑制剂是PARP-1的抑制剂。由PARP抑制剂和CD47阻断剂的治疗组合所产生的益处特别令人惊讶，因为PARP抑制通常通过DNA损伤剂来增强，并且尚未报道CD47阻断剂具有这种DNA损伤活性。

在一方面，提供了一种用于治疗存在CD47+疾病细胞的受试者的方法，其包括向所述受试者施用CD47阻断剂和PARP抑制剂。在相关方面，本发明提供了SIRPαFc融合蛋白与PARP抑制剂组合的用途，其用于治疗存在CD47+疾病细胞(包括CD47+癌细胞和肿瘤)的受试者。在另一方面，提供了包含SIRPαFc融合蛋白和PARP抑制剂的组合，其用于治疗存在CD47+疾病细胞(包括CD47+癌细胞和肿瘤)的受试者。