[发明专利]2’-卤代-4’-硫代-2’-脱氧-5-氮杂胞苷类似物及其使用方法

说明书

本发明描述了5‑氮杂‑2’‑脱氧胞苷的卤代类似物，如5‑氮杂‑4’‑硫代‑2’‑脱氧胞苷(5‑氮杂‑T‑dCyd)的卤代类似物。本发明还描述了包含卤代类似物的药物组合物以及使用卤代类似物抑制瘤形成的方法。在一些示例中，卤代类似物具有式Ia的结构，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。

相关申请的交叉参考

本申请要求2018年9月25日提交的美国临时专利申请62/736,246的较早申请日的权益，其全部内容通过参考并入本文。

技术领域

本公开涉及5-氮杂-2’-脱氧胞苷的卤代类似物，如5-氮杂-4’-硫代-2’-脱氧胞苷(5-氮杂-T-dCyd)的卤代类似物，以及使用该卤代类似物的方法。

发明内容

在此公开了5-氮杂-2’-脱氧胞苷的卤代类似物和使用该卤代类似物的方法。在一些实施方案中，所述化合物具有式Ia的结构或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

其中X为卤素；Y为氢、卤素或氘氘；每个R独立地为氢或氘；以及R^a为氢、氘、烷基、烷氧基、氨基或卤素。在某些实施方案中，(i)X为F；或(ii)Y为氢；或(iii)每个R为氢；或(iv)R^a为氢；或(v)上述(i)、(ii)、(iii)和(iv)的任意组合。

在一些实施方案中，该化合物具有式IIa至Va中任意一个或其任意组合的结构：

在任意或所有IIa-Va化合物中，X可以为F，Y可以为H或F，每个R可以为H，和/或R^a可以为H。在某些实施方案中，该化合物为：

或其任意组合。

一种药物组合物可包含所公开化合物中的至少一者和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物被配制为用于静脉给药、口服给药、腹腔给药、皮下给药、直肠给药或含服给药。

一种抑制瘤形成的方法包括使瘤形成细胞与有效量的本文公开的化合物接触。在一些实施方案中，使瘤形成细胞与有效量的化合物接触可减少所述瘤形成细胞的增殖。

在任意或所有实施方案中，使瘤形成细胞与有效量的化合物接触可以包括向患有或疑似患有至少部分以存在癌症等瘤形成细胞为特征的个体施用治疗有效量的化合物。在一些示例中，癌症为肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、皮肤癌、血液癌、胰腺癌、前列腺癌、骨癌、肝癌、肺癌、食管癌或中枢神经系统癌。在任意或所有实施方案中，向个体施用治疗有效量的化合物可以减少疾病的病症或症状。在一个实施方案中，疾病的病症或症状为实体瘤，向个体施用治疗有效量的化合物可减少实体瘤的生长，减小实体瘤的体积，减少实体瘤的转移或其任意组合。在另一实施方案中，疾病的病症或症状为全血计数异常，向个体施用治疗有效量的化合物可至少部分地使全血计数正常化。在任意或所有实施方案中，施用治疗有效量的化合物可以包括向个体施用包含治疗有效量的化合物的药物组合物。

根据以下参考附图进行的详细描述，本发明的前述和其他目的、特征和优点将变得显而易见。

附图说明

图1为4-氨基-1-((2R,3S,4S,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(化合物1)的示例性合成方案。

图2为4-烃氧基氧基苯甲硫醇的示例性合成方案。

图3A和3B分别示出化合物1和5-氮杂-T-dCyd对白血病细胞系的GI50(导致净蛋白增加减少50％的药物浓度)数据。

图4A和4B分别示出化合物1和5-氮杂-T-dCyd对中枢神经系统(CNS)癌细胞系的GI50数据。