[发明专利]治疗对免疫检查点疗法具有抗性的癌症的方法和药物组合物

说明书

对巨噬细胞生物学理解的最新进展表明，肿瘤相关的巨噬细胞非常异质，并且在肿瘤微环境中共存几种不同的亚型。这些亚型不仅在表达谱和来源方面不同，而且在其促肿瘤或抗肿瘤功能上也不相同。在此，发明人描述了表达CD163的转移性黑色素瘤小鼠模型中的巨噬细胞亚型。使用与αCD163mAh缀合的细胞毒性脂质纳米颗粒，在抗PD‑1检查点抑制剂抗性黑色素瘤模型中特异性消耗表达CD163的细胞会导致CD4+和活化的CD8+T细胞大量浸润。此外，本发明人表明，用抗PD1抗体的联合治疗使肿瘤迅速复发。因此，本发明涉及一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括向该受试者给予治疗有效的组合，该组合包含至少一种免疫检查点抑制剂和能够消耗CD163+肿瘤相关巨噬细胞群的药剂。

技术领域

本发明涉及用于治疗对免疫检查点疗法具有抗性的癌症的方法和药物组合物。

背景技术

肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)是实体瘤中发现的最丰富的免疫细胞，已有大量文献报道其对肿瘤进展的重要贡献¹。除了其营养功能，支持血管生成，侵袭和转移外，TAM还被提示通过免疫抑制性细胞因子IL-10²的释放以及精氨酸³和色氨酸⁴的局部消耗来抑制T细胞(T细胞高度依赖TAM)的增殖和活化。巨噬细胞与肿瘤进展有关的重要功能已经引起了人们对于开发靶向TAM的新治疗策略的重大兴趣。目前临床试验中的策略包括阻断趋化因子CCL2或其受体CCR2，该趋化因子CCL2或其受体CCR2通过中和骨髓衍生的单核细胞并靶向巨噬细胞生长因子受体CSF1R(M-CSFR；c-FMS；CD115)来抑制TAM募集⁵。CCL2/CCR2阻断仅针对单核细胞衍生的巨噬细胞的募集，而CSF1在组织驻留巨噬细胞的存活和分化以及单核细胞衍生的巨噬细胞的成熟中都起着至关重要的作用⁶。的确，尽管临床数据仍然有限，但有报道在用针对CSF1R的单克隆抗体(mAb)疗法治疗后的TAM数量减少，对腱鞘巨细胞瘤(tenosynovial giant cell tumors)具有潜在的令人感兴趣的治疗作用^7,8。

尽管在绝大多数临床研究中，TAM积累与不良的临床结果之间有着很强的联系，但某些报告还是将TAM数量或特定TAM亚组的积累与良好的预后相关联。一个实例是HLA-DR⁺TAM的频率与多项研究中的有益结果相关^9,10，这潜在地反映了它们在协调保护性免疫反应中的作用¹¹。为此，最近的研究使用配对单细胞分析通过质谱分析和RNA测序，揭示了肺腺癌和肾细胞癌(RCC)患者的肿瘤浸润性髓样细胞(TIM)分区内的空前多样性水平^12,13。在RCC的情况下，记录了17种不同的TAM表型¹²。尽管仍然缺乏对不同的TAM亚型的功能及其各自对肿瘤进展的贡献的更深入了解，但人们试图推测，选择性靶向废除肿瘤促进机制，同时保留先天免疫功能的TAM亚型可能会促进抗肿瘤免疫力，并可能提供重大的临床益处。

通过TAM表达CD163已被显示出是几种不同癌症中预后不良的特别有力的指标。CD163是一种巨噬细胞和单核细胞特异的跨膜蛋白，在血管内溶血后形成，用作触珠蛋白-血红蛋白(haptoglobin-hemoglobin)复合物的清除剂受体¹⁴。CD163的表达是由促进肿瘤的细胞因子(例如IL-6和IL-10)诱导的，而炎性刺激(包括脂多糖(LPS)，TNFα和IFNγ)会导致表达的迅速下调和膜结合的CD163通过蛋白水解脱落而去除^15,16。这与清除血红蛋白产生的抗炎血红素代谢产物一起，导致CD163⁺巨噬细胞与抗炎功能相关联¹⁵。然而，CD163+TAM积累与肿瘤进展之间的联系完全基于与临床进展的相关性，并且仍然缺乏特定肿瘤促进功能的实验证据。