[发明专利]联合疗法

说明书

本发明涉及放射性标记的生长抑素受体结合化合物与PARP抑制剂的联合疗法。

技术领域

本发明涉及放射性标记的生长激素抑制因子受体结合化合物与PARP抑制剂的联合疗法。

背景技术

胃肠道和胰腺的神经内分泌肿瘤(NET)是罕见且异质的但临床上重要的肿瘤组，其具有独特的肿瘤生物学、自然病史和临床管理问题。

虽然局部NET的治疗是手术切除，但对于晚期NET的患者而言，有多种治疗选择。这些选择包括对过量激素水平和相关症状的医学控制、晚期疾病患者的细胞减灭术、放射栓塞、化学栓塞、全身化疗、干扰素、长效生长抑素类似物、受体靶向的放射性核素疗法和/或肝移植。

生长抑素受体(SSTR)已被显示在许多人类肿瘤中过表达，包括神经母细胞瘤、前列腺癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤和NET等等。

Lu-177-DOTATATE是一种SSTR激动剂，其可发出电离辐射，从而通过直接和间接机制对其靶细胞造成DNA损伤。另外，电离辐射也已显示出通过所谓的旁观者效应来诱导细胞死亡，这种现象(其中从受辐射的细胞向未辐射的细胞的细胞信号传导)诱导细胞损伤，并最终导致周围细胞附近的死亡。

奥拉帕尼(Olaparib)(AZD2281,KU-0059436)是一种目前正作为口服疗法开发的潜在的多腺苷5’二磷酸核糖[聚(ADP核糖)]聚合(PARP)抑制剂(PARP-1、-2和-3)其既作为单一疗法(包括维持)施用，又与化疗及其他抗癌剂联合施用。

尽管此前有过专门研究奥拉帕尼(诸如放射增敏剂)的工作[Verhagen,C.V.,etal.,Radiother Oncol,2015.116(3):p.358-65.]；奥拉帕尼和镥氧奥曲肽(Lutathera)对活人GEP-NET肿瘤切片的临床前研究[Nonnekens,J.,et al.,Theranostics,2016.6(11):p.1821-32]；以及PARP抑制剂增强镥氧奥曲肽对两种类型NET细胞的2D单层和3D球体模型的细胞毒性作用的能力(Purohit et al 2018,Oncotarget Vol 9(37)pp:24693-24709)，但此前尚未尝试过或描述过有关靶向SSTR的肽受体放射疗法和PARP抑制剂的联合治疗功效的临床相关信息。

发明简述

本公开提供了用靶向SSTR的肽受体放射疗法和PARP抑制剂联合治疗神经内分泌肿瘤(NET)的联合治疗途径。

更具体地，本公开涉及放射性标记的生长抑素受体结合化合物，其用于在有需要的受试者中治疗癌症，其中所述放射性标记的生长抑素受体结合化合物与PARP抑制剂同时、分别或依次联合施用。

在一个特定实施方案中，所述生长抑素受体结合化合物为下式的化合物

M-C-S-P其中：

M是放射性核素；

C是能够螯合所述放射性核素的螯合剂；

S是在C和P之间共价连接的任选的间隔基；

P是经由S直接地或间接地共价连接至C的生长抑素受体结合肽。