[发明专利]3-氮杂双环[3,1,1]庚烷衍生物和包含其的药物组合物

说明书

本发明涉及化学式1的化合物、其药学上可接受的盐或异构体、包含它们的药物组合物及其用途。根据本发明的化学式1的化合物具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性，从而可有效地用于预防或治疗代谢疾病例如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝炎等。

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年9月27日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2018-0115191号的权益，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性的新型3-氮杂双环[3,1,1]庚烷衍生物、以及包含其作为活性成分的药物组合物。

背景技术

作为代谢疾病之一的非酒精性脂肪肝疾病的病因被广泛认为是脂肪肝的产生、炎症增加、细胞凋亡等。非酒精性脂肪肝疾病是慢性疾病并且可以进展为肝纤维化、肝硬化或肝癌。

同时，己酮糖激酶(KHK)是一种参与果糖代谢的酶，并且是一种在果糖代谢期间负责果糖磷酸化的激酶。与葡萄糖代谢不同的是，果糖代谢没有受到能量依赖性抑制，并且诱导了脂肪的快速肝积累从而对脂肪肝的产生施加影响。因此，如果己酮糖激酶(KHK)受到抑制，则预期可以抑制作为非酒精性脂肪肝疾病的一种原因的脂肪肝的产生。

在动物实验模型中，可以观察到，通过抑制己酮糖激酶(KHK)活性改善了代谢疾病的整体指标，并且己酮糖激酶(KHK)敲除小鼠的表型与正常小鼠没有显示出任何区别，并且可以预期不存在由于己酮糖激酶(KHK)抑制而产生的重大副作用。

然而，考虑到己酮糖激酶(KHK)负责使用ATP来进行磷酸化，如果己酮糖激酶(KHK)受到抑制，则可能会抑制其它种类的激酶，因此，关于作为慢性疾病的药物的安全性方面存在很多担忧。因此，重要的是己酮糖激酶(KHK)抑制剂相对于其它激酶具有选择性。

近来，关于己酮糖激酶(KHK)的研究正在积极地进行，但是仍然需要开发可用于预防和治疗代谢疾病例如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪性肝炎等的药物。

发明内容

技术问题

本发明提供了具有己酮糖激酶(KHK)抑制活性的新型化合物，及其药学上可接受的盐或异构体。

另外，本发明提供了用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，其包含所述化合物作为活性成分。

技术方案

本发明提供了下式(1)的化合物及其药学上可接受的盐或异构体：

[式1]

在式1中，R₁表示含有未被取代或被C1-C3烷基取代的N的C3-C7杂环烷基，R₂表示未被取代或被1-5个卤素原子取代的C1-C3烷基，R₃表示-(CH₂)_mCO₂H，m是0至2的整数，并且X表示N或C-CN。

另外，本发明提供了用于抑制己酮糖激酶(KHK)的药物组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分。

另外，本发明提供了用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐或异构体作为活性成分。

有利效果