[发明专利]具有经过工程化的Fc结构域的抗CD137结合分子及其治疗用途

说明书

本公开提供了CD137结合分子，所述CD137结合分子包括在铰链结构域中具有突变的经过工程化的人IgG结构域，例如人IgG1、IgG2和IgG4变体，所述经过工程化的人IgG结构域对一种或多种Fcγ受体表现出改变的结合活性。本文还描述了用于使用所述CD137结合分子选择性激活或抑制受试者的免疫应答的方法。

相关申请

本申请要求于2018年9月28日提交的国际专利申请第PCT/CN2018/0108284号的权益，所述国际专利申请通过引用整体并入本文。

背景技术

分化簇137(CD137)，也被称为4-1BB和TNFRSF9(肿瘤坏死因子受体超家族成员9)，是抗原呈递细胞(APC)激活所需的APC共刺激蛋白。CD137是肿瘤坏死因子(TNF)-受体超家族的成员并且激活各种免疫感受态细胞(immune competent cel)，从而导致激活、细胞因子诱导、预防激活诱导的细胞死亡(AICD)、上调细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性以及增加的存活。CD137以高亲和力与其配体CD137L(4-1BBL)结合，其在抗原呈递细胞(如树突细胞、巨噬细胞和激活的B细胞)上表达。CD137主要发现于各种造血细胞上，如初免T细胞、自然杀伤细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、树突细胞和肥大细胞。已经显示，其激活逆转对肿瘤特异性抗原的耐受性，从而导致抗原特异性抗肿瘤免疫。

Fc受体(FcR)是能够与抗体的Fc部分结合的免疫细胞表面蛋白的家族。存在若干种不同类型的Fc受体，包含Fcγ受体、Fcα受体、Fcε受体和新生儿Fc受体(FcRn)，所述受体与IgG、IgA、IgE和IgG抗体分别有不同的结合活性。Fcγ受体亚家族包含FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32a)、FcγRIIB(CD32b)、FcγRIIB(CD32c)、FcγRIIIA(CD16a)和FcγRIIIB(CD16b)。FcγRI对IgG1抗体和IgG3抗体具有高结合亲和力，而其它FcγR与IgG抗体具有低结合亲和力。

不同类型的Fc受体在免疫系统中发挥不同的作用。例如，表达在NK细胞和巨噬细胞上的FcγRIII受体与附着于受感染细胞或入侵病原体的抗体结合并且触发免疫细胞的抗体介导的吞噬作用(ADCP)或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，从而导致消除受感染细胞或入侵病原体。另一方面，表达在B细胞和树突细胞上的FcγRII受体可以在与IgG抗体结合时下调免疫细胞的活性。

涉及激活的免疫细胞的疗法是用于消除如癌细胞等患病细胞的有前景的方法。然而，这种治疗方法常常会引起安全问题。例如，过度激活的免疫细胞将会导致不期望的细胞毒性，从而造成组织损伤。因此，开发有效且安全的新免疫疗法具有重大意义。

发明内容

本公开至少部分地基于CD137结合分子(例如，CD137激动剂或CD137拮抗剂)的设计，其包括表现出所期望的Fc受体结合活性和/或选择性的经过工程化的(变体)Fc区(例如，IgG1、IgG2或IgG4分子的经过工程化的Fc区)，例如对FcγRIIB具有增强的结合亲和力和/或选择性或对一种或多种FcγR受体具有显著降低的结合亲和力。此类CD137结合分子可以用于调节需要治疗的受试者的免疫应答(例如，选择性增强或选择性抑制免疫应答)。

因此，本公开的一个方面提供了CD137结合分子(例如，CD137激动剂或CD137拮抗剂)，与野生型Fc区对应物相比，所述CD137结合分子包括CD137结合部分；以及抗体重链恒定区，所述抗体重链恒定区包括经过工程化的Fc区，其包括位置220-331中的任何一个位置处，例如位置228-329中的任何一个位置处的至少一个突变。编号系统是根据EU索引。

在一些实施例中，CD137结合部分是CD137L的胞外结构域，其可以包括SEQ ID NO:143的氨基酸序列。包括这种CD137结合部分的CD137结合分子可以是CD137激动剂。