[发明专利]用于治疗由毒蕈碱受体激活所缓解的障碍的组合物和方法

说明书

本文提供了一种口服药物组合物，所述口服药物组合物包含多个具有核心的呫诺美林珠，所述核心包含呫诺美林或其盐；以及多个具有核心的曲司氯胺珠，所述核心包含曲司氯胺盐。

本申请要求于2018年9月28日提交的美国临时专利申请序列号62/738,333的优先权权益，其公开内容出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

本发明涉及组合物及其作为药物的用途，用于治疗人或动物受试者中由毒蕈碱受体激活所改善的障碍。

精神分裂症影响大约0.5％到1％的人口。所述疾病的特征是一系列症状，分为阳性症状(例如幻觉、妄想等)、阴性症状(例如社交孤立、快感缺乏等)和认知症状(例如无法处理信息、工作记忆差等)。患有精神分裂症的患者的生活质量会大大下降，并且由于许多因素(例如自杀率上升)而导致死亡率风险增加。对社会而言精神分裂症的代价很高，因为精神分裂症的患者更有可能被监禁、无家可归或失业。

现有的精神分裂症治疗依赖多巴胺和血清素受体，如1952年发现的第一种抗精神病药氯丙嗪的情况。60多年来，相同的基本药理学一直是精神分裂症的护理标准。当前的抗精神病药仅对阳性症状有效，而对阴性和认知症状未不能治疗。阿尔茨海默病是另一个治疗领域，其中已证明开发新疗法极为困难，进入临床开发并获得市场批准的分子的成功率仅为0.4％。这些领域的患者迫切需要新的治疗，但是尽管来自世界的科学家和药物开发人员做出了巨大的努力，但开发仍极为困难。

通过毒蕈碱激动剂激活毒蕈碱系统可能会治疗多种障碍，例如精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、运动障碍、药物成瘾、疼痛和神经退行性变，例如τ蛋白病或共核蛋白病(synucleinopathies)。毒蕈碱胆碱能受体是具有五种不同受体亚型(M1-M5)的G蛋白偶联受体，其中的每一种在CNS中发现具有不同的组织分布。M1和M4亚型作为各种疾病的治疗靶已引起人们的关注。例如，用于治疗双相抑郁的情绪稳定剂锂和丙戊酸可通过毒蕈碱系统发挥作用，尤其是通过M4亚型受体发挥作用。遗传证据直接将毒蕈碱系统与酒精成瘾联系起来。

在一项使用呫诺美林(其是对M1和M4亚型受体具有优先活性的毒蕈碱胆碱能受体激动剂)对精神分裂症患者进行的双盲安慰剂对照试验中，精神分裂症得到减轻。但是，由于呫诺美林还与脑外部的毒蕈碱受体结合，因此导致了许多严重的副作用，包括GI副作用、心脏副作用和流涎过多。剂量受限的不良事件是问题性的，并且导致很高的中止率(包括一项为期26周的阿尔茨海默病研究的辍止率56％)，并最终导致了呫诺美林研发的中止。尽管早有希望，但呫诺美林的研发停滞了15年以上。许多公司尝试并没有研发出针对CNS障碍的避免这些不可接受的副作用的毒蕈碱受体激动剂，但是还没有这种激动剂进入市场。过去的研发工作集中在药物化学上，以研发更具耐受性的分子，通常是通过相比于M2和M3毒蕈碱受体亚型来选择M1和M4亚型。但是，脑外部的M1和/或M4激活仍可能导致毒蕈碱相关的不耐受。在减轻由于周围毒蕈碱受体的激活引起的不利影响方面取得的进展很小。

在本领域中，需要一种对呫诺美林具有更高耐受性的药物组合物，尤其是用于治疗认知和精神障碍。用组合物和方法描述和说明了以下实施例及其方面，所述组合物和方法是示例性和说明性的，而并不限制范围。在各种实施例中，已经减少或消除了上述问题中的一个或多个，同时其他实施例针对其他改进。

本文提供的是一种口服药物组合物，其包含多个包含呫诺美林或其盐的呫诺美林珠；以及包含曲司氯胺盐的多个曲司氯胺珠。

在某些实施例中，呫诺美林珠的尺寸是0.425mm至1.18mm。在某些实施例中，呫诺美林珠的尺寸是0.6mm和0.85mm。在某些实施例中，曲司氯胺珠的尺寸是0.425mm至1.18mm。在某些实施例中，曲司氯胺珠的尺寸是0.6mm至0.85mm。

在某些实施例中，呫诺美林珠所含的呫诺美林是曲司氯胺珠所含的氯化曲司氯胺的约2.5倍。

在某些实施例中，多个呫诺美林和多个曲司氯胺珠在与水溶液接触后约前45分钟内的溶解率大于约95％。在某些实施例中，大于约95％的溶解率在与水溶液接触后约前20分钟内发生。