[发明专利]肌肉靶向复合物及其用于治疗蓬佩病的用途

权利要求书

1.复合物，其包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂，所述分子载荷配置成用于降低肌细胞中的糖原水平，其中所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。

2.权利要求1所述的复合物，其中所述肌肉靶向剂是肌肉靶向抗体。

3.权利要求2所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体与转铁蛋白受体的胞外表位特异性结合。

4.权利要求3所述的复合物，其中所述转铁蛋白受体的所述胞外表位包含所述转铁蛋白受体的顶端结构域的表位。

5.权利要求3或4所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体与SEQ ID NO：1至3的C89至F760范围内的序列的表位特异性结合。

6.权利要求3至5中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体与所述转铁蛋白受体之结合的平衡解离常数(Kd)为10^-11M至10^-6M。

7.权利要求3至6中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体与表1中列出的抗体竞争与转铁蛋白受体表位的特异性结合。

8.权利要求7所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体以小于或等于10^-6M的Kd竞争与转铁蛋白受体表位的特异性结合。

9.权利要求8所述的复合物，其中所述Kd为10^-11M至10^-6M。

10.权利要求3至9中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体不与所述转铁蛋白受体的转铁蛋白结合位点特异性结合，和/或其中所述肌肉靶向抗体不抑制转铁蛋白与所述转铁蛋白受体的结合。

11.权利要求3至10中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体与人、非人灵长类和啮齿动物转铁蛋白受体中两种或更多种的胞外表位交叉反应。

12.权利要求3至11中任一项所述的复合物，其中所述复合物配置成促进转铁蛋白受体介导的所述分子载荷内化到肌细胞中。

13.权利要求2至12中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体是嵌合抗体，任选地其中所述嵌合抗体是人源化单克隆抗体。

14.权利要求2至13中任一项所述的复合物，其中所述肌肉靶向抗体为ScFv、Fab片段、Fab′片段、F(ab′)₂片段或Fv片段的形式。

15.权利要求1至14中任一项所述的复合物，其中所述分子载荷是寡核苷酸。

16.权利要求15所述的复合物，其中所述寡核苷酸促进在成熟GAA mRNA中包含外显子2。

17.权利要求15所述的复合物，其中所述寡核苷酸抑制GYS1的表达。

18.权利要求1至14中任一项所述的复合物，其中所述分子载荷是多肽。

19.权利要求17所述的复合物，其中所述多肽是重组野生型酸性α葡糖苷酶(GAA)。

20.权利要求15至17中任一项所述的复合物，其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰核苷酸间键联。

21.权利要求20所述的复合物，其中所述至少一个经修饰核苷酸间键联是硫代磷酸酯键联。