[发明专利]用于通过吸入给药的包含RPL554的HFA-134A溶液的药物组合物

说明书

本发明涉及适于通过吸入给药的液体药物组合物，其包含：(i)包含9,10‑二甲氧基‑2‑(2,4,6‑三甲基苯基亚氨基)‑3‑(N‑氨甲酰基‑2‑氨基乙基)‑3,4,6,7‑四氢‑2H‑嘧啶并[6,1‑a]异喹啉‑4‑酮(RPL554)的颗粒的混悬液；和(ii)稀释剂，其为1,1,1,2‑四氟乙烷(HFA‑134a)，其中所述液体药物组合物基本上不含表面活性剂。本发明还涉及包含该液体药物组合物的压力定量吸入器。

发明领域

本发明涉及包含呼吸药物的液体药物组合物和包含液体药物组合物的压力定量吸入器(pMDI)。

发明背景

RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮)是双PDE3/PDE4抑制剂并在WO 00/58308中描述。作为组合的PDE3/PDE4抑制剂，RPL554具有抗炎和支气管扩张活性，并用于治疗诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸障碍。下面示出RPL554的结构。

鉴于其治疗呼吸障碍的功效，通常通过吸入来给予RPL554。通过喷雾器给予RPL554是已知的(WO 2016/042313)。然而，通常期望使用压力定量吸入器(pMDI)来给药呼吸药物。

在WO2015/173551中设想了包含RPL554的盐的pMDI制剂。在WO 2014/140648中描述了包含RPL554与第二活性剂和表面活性剂的组合的pMDI制剂。

已知的pMDI制剂策略能够涉及使用宽范围的不同推进剂、赋形剂、潜溶剂和表面活性剂，并且可以采用混悬液、溶液或其混合物的形式。例如，pMDI制剂可包括一种或多种推进剂，如烷烃(例如丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷)、氢氟烷烃(HFA，例如HFA-227、HFA-134a和HFA 152a)、醚(例如二甲醚)和氢氟-烯烃(HFO，例如HFO-1234ze和HFO-1234yf)。诸如乙醇和水的潜溶剂通常包括在pMDI制剂中。通常包括在pMDI制剂中的赋形剂包括抗氧化剂、防腐剂、润湿剂、螯合剂、乳化剂、香料、缓冲剂、润滑剂、混悬剂和渗涨度调节剂。

通常将稀释剂中具有低溶解度的药物配制成混悬液。在这样的混悬液制剂中，重要的考虑因素是药物颗粒的均匀分散性。团聚、相分离和絮凝能够导致定量剂量的变异性。因此在混悬液制剂中通常使用诸如表面活性剂和潜溶剂的另外的赋形剂来改善悬浮特性。对于混悬液制剂的其他考虑是粒度分布。药物的粒度分布通常保持在可呼吸范围(通常小于5μm)内。

pMDI中包括的每一组份能够对制剂稳定性和功效有许多影响，这些影响高度取决于待配制的药物的同一性。不能提前可靠地预测这些影响。用于pMDI的药物的正确制剂是关键的，以确保制剂能够在临床环境中成功使用。

发明概述

本发明令人惊讶地发现，包含RPL554颗粒和作为稀释剂/推进剂的HFA-134a(1,1,1,2-四氟乙烷)且基本上不含表面活性剂的液体药物组合物对于通过压力定量吸入器递送RPL554特别有利。已发现许多益处与液体药物组合物有关。已发现RPL554和HFA-134a的特定组合导致具有有利的悬浮特性和减少的絮凝的混悬液pMDI制剂。还已经发现，可以不需要表面活性剂存在而实现化学和物理上稳定的制剂。

从本发明的组合物省去表面活性剂的能力是非常有利的。这是因为RPL554可能用于患有诸如COPD、哮喘的疾病状态的患者，这些患者对诸如表面活性剂的赋形剂发生过敏性炎症反应的风险增加。此外，考虑到WO 2014/140648中的教导，即需要表面活性剂来实现足够pMDI，令人惊讶的是，能够在没有表面活性剂的情况下实现足够的长期稳定性，而没有活性成分颗粒的聚集或絮凝。