[发明专利]小分子MDM2蛋白降解剂

说明书

本披露提供了由式(I)表示的化合物：其中R^1a、R^1b、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴、A、L、X、Y和Z如说明书中阐述的所定义。本披露还提供了具有式(I)的化合物，用于治疗对MDM2蛋白的降解有反应的癌症或任何其他疾病、病症或障碍。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月8日提交的美国临时专利申请号62/742,627的权益，将其通过引用以其全文并入本文。

政府利益的声明

本发明是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的CA219345下由政府支持进行的。政府拥有本发明的某些权利。

发明背景

技术领域

本披露提供了MDM2蛋白降解剂、和治疗其中MDM2的降解提供益处的病症和疾病的治疗方法。

背景技术

p53肿瘤抑制因子是响应于多种细胞损伤的生长停滞、衰老和凋亡的主要介质。由不同应激类型快速诱导的高p53蛋白水平可防止携带潜在诱变且受损的DNA的细胞出现不适当繁殖。p53可经由在细胞核和线粒体中的双重转录依赖性和非依赖性功能来杀死细胞。已经证明了细胞p53蛋白水平是其功能的最重要的决定因素。在正常的非应激细胞中，p53是非常不稳定的蛋白质，半衰期为5至30分钟，并且由于主要由MDM2介导的持续降解而以非常低的细胞水平存在。相反地，许多细胞应激途径(例如DNA损伤、缺氧、端粒缩短和致癌基因激活)的标志是经由阻止p53降解而使其快速稳定。通过限制p53肿瘤抑制因子功能，MDM2已成为p53的主要细胞拮抗剂。Moll和Petrenko,Molecular Cancer Research[分子癌症研究]1:1001-1008(2003)。

p53使MDM2转录激活，而MDM2通过至少三种机制抑制p53活性。Wu等人,Genes Dev.[基因与发育]7:1126(1993)。第一，MDM2蛋白直接与p53反式激活结构域结合，从而抑制p53介导的反式激活。第二，MDM2蛋白含有核输出信号序列，并且与p53结合后诱导p53的核输出，从而阻止p53与靶DNA结合。第三，MDM2蛋白是E3泛素连接酶，并且与p53结合后能够促进p53降解。

靶向p53-MDM2相互作用的小分子抑制剂具有用于治疗癌症和其他疾病的治疗潜力。Chene,Nat.Rev.Cancer[自然综述：癌症]3:102(2003)和Vassilev等人,Science[科学]303:844(2004)。p53-MDM2相互作用的拮抗剂描述于：美国专利号7,759,383、7,737,174、8,518,984、8,680,132、8,629,141、6,617,346、6,734,302、7,132,421、7,425,638、7,579,368、7,060,713、7,553,833、6,916,833、7,495,007、7,638,548、7,576,082、7,625,895、和7,083,983；以及美国专利申请公开号2005/0288287、2009/0143364、2009/0312310、2006/0211718、2010/0048593、

2005/0227932、2008/0261917、2009/0227542、2008/0171723、2006/0211757、2005/0137137、2002/0132977、和2009/0030181。

基于邻苯二甲酰亚胺的药物(例如沙利度胺或来那度胺)与蛋白质降解机制例如cereblon(CRBN；泛素E3连接酶复合物的一部分)结合。这可能会促进对疾病进展必不可少的两个转录因子(IKZF1和IKZF3)的募集，从而导致药物诱导的泛素化和被蛋白酶体降解。参见例如Ito等人,Science[科学]327:1345-1350(2010)和Winter等人,Science[科学]348:1376-1381(2015)。