[发明专利]抑制去泛素化酶USP25和USP28

说明书

本公开涉及选自USP28和USP25的至少一种途径的调节剂诸如抑制剂、包含所述抑制剂的药物组合物，以及使用所述抑制剂的方法。选自USP28和USP25的至少一种途径的调节剂诸如抑制剂可用于治疗癌症以及其他疾病。本公开提供了式(I)化合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年8月9日提交的美国临时申请号62/716,738的优先权和权益，其全部内容通过引用并入文中。

技术领域

本公开涉及使用新型化合物抑制泛素特异性蛋白酶28(USP28)和/或泛素特异性蛋白酶25(USP25)。

背景技术

USP28和USP25在多种癌蛋白和表观遗传驱动因子和免疫调节蛋白以及其它细胞因子的去泛素化和稳定化中起作用，这些细胞因子与人类的免疫应答以及肿瘤起始和生长有关。因此，可以开发出用小分子抑制剂抑制USP28和/或USP25以用于医学用途，例如用于治疗癌症，例如肺癌。为此，仍然非常需要USP28和/或USP25的新型和有效的小分子抑制剂。

发明内容

本公开提供了式(I)化合物：

及其药学上可接受的形式，其中：

X选自N或C(R’)；

R'选自氢、氘和CH₃；

Y是C(R)；

R选自氢、NH₂和C1-C4烷基；

R₁选自Rx、氢、C1-C5直链和C3-C5支链烷基，其中烷基任选地被一个或多个Rx取代；

Rx选自在USP28和/或USP25生化测定中表现出活性的小的亲脂性和/或吸电子基团，

R₂选自氢和卤素；

R₃、R₄和R_4’各自独立地选自氢和C1-C4烷基；

R₅选自6至8元杂环；

R₆选自氢、氘、卤素、C1-C4烷基和-CN；以及

n为0、1或2。

另外的目的和优点将部分陈述在随后的描述中，并且将部分通过所述说明而显而易见，或者可通过实践而学到。所述目的和优点将借助在所附权利要求中具体指出的要素和组合来实现和达到。

应理解，上述一般描述和以下详细描述均仅为示例性和解释性的并且不限制权利要求。

具体实施方式

本文公开了可用于抑制USP28和/或USP25的化合物，包括如本文定义的USP25抑制剂化合物、USP28抑制剂化合物和USP28/25抑制剂化合物。USP28/25抑制剂、USP28抑制剂和/或USP25抑制剂化合物可以是本文公开的化合物，包括式(I)化合物。