[发明专利]IGF-2受体的激动剂配体治疗安格曼综合征和自闭症的用途

说明书

本发明提供了用于治疗神经发育障碍例如安格曼综合征和自闭症的方法，包括向个体给予包含IGF‑2受体的激动剂配体的组合物。IGF‑2受体的激动剂配体可以是IGF‑2或6‑磷酸甘露糖或其衍生物。还公开了包含6‑磷酸甘露糖衍生物的组合物。

关于联邦资助研究或开发的声明

本发明是基于美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号MH065635和MH074736的政府支持下完成的。政府对本发明享有某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年8月10日提交的美国临时专利申请62/717,372的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

背景技术

安格曼综合征(Angelman Syndrome，AS)是一种神经系统疾病，大约每20,000名新生儿中就有一例。AS的特征或症状包括发育延迟，言语缺失，行走和平衡障碍以及癫痫发作。癫痫发作可能有多种类型，并且通常对许多处方药无响应。AS也与认知受损有关。安格曼综合征的某些特征与自闭症谱系障碍重叠，尽管这两种病症都有其独特的特征。目前，尚无用于AS或自闭症的已知疗法，也没有改善与这些适应症相关的各种症状的可行治疗方法。

发明内容

本公开提供了用于治疗神经发育障碍例如安格曼综合征(AS)和自闭症的方法。该方法包括向需要治疗的对象给予包含对胰岛素样生长因子2(IGF-2或IGF-II)受体具有特异性的IGF-2受体的激动剂配体的组合物。例如，组合物可以包含治疗有效量的IGF-2和/或6-磷酸甘露糖(M6P)或其衍生物，或基本上由其组成。可以使用与IGF-2受体特异性结合的M6P或IGF-2的任何衍生物。M6P的衍生物包括但不限于其中碳1被烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)或炔烃官能化并且碳6被膦酸酯，乙酯，丙二酸甲酯，膦酸，羧酸盐或丙二酸酯官能化的衍生物。

附图说明

图1：IGF-2逆转了在AS小鼠模型中观察到的大多数行为缺陷。实验时间表显示在图表上方。在所有实验中，在训练或测试前20分钟，小鼠均接受皮下注射载剂或IGF-2(↑)。所有数据均表示为平均值±s.e.m.。N＝8-12/组。双向方差分析(ANOVA)，然后进行Bonferroni事后检验。*P0.05，**P0.01，***P0.001。(A)在注射载剂或IGF-2的作为对照的正常小鼠(野生型，WT)以及Ube3a-/+小鼠(AS的小鼠模型，也称为小鼠)的训练(测试)24小时后进行测试时，在情境恐惧条件训练中，冲击递送之前(Pre-US)或冲击递送之后(Post-US)僵直时间所占的百分比。(B)训练后4h和24h进行测试，训练前20分钟注射载剂或IGF-2的WT和Ube3a-/+小鼠的新物体识别期间，与熟悉的物体相比，对新物体的探索偏好百分比。(C)在测试(Test)之前，注射载剂或IGF-2的WT和Ube3a-/+小鼠的Y型迷宫中的正确交替百分比(正确％)。(D)在测试前20分钟，然后在3天和7天后再次测试，注射载剂或IGF-2的WT和Ube3a-/+小鼠从旋转杆上跌落的潜伏期。(E)在测试前20分钟，注射载剂物或IGF-2的WT和Ube3a-/+小鼠埋藏珠粒所花费的时间。(F)在测试前20分钟注射载剂或IGF-2后，WT和Ube3a-/+小鼠在开放区域中心所花费的时间。每组从左到右的柱形条分别是：WT载剂，WTIGF-2，Ube3a-/+载剂和Ube3a-/+IGF-2。

图2：与WT同窝仔相比，AS小鼠背侧海马(dHC)的生化标志物特征。从未受过训练(称为原初)的8周龄Ube3a-/+小鼠和WT同窝仔中收集的整个海马蛋白提取物的蛋白质印迹分析。针对在相同印迹上检测到的β-肌动蛋白(用作上样对照)，将每个相对值标准化。所有数据均表示为平均值±s.e.m.，并标准化为WT原初小鼠的平均值。N＝4/组。独立的t检验。*P0.05,**P0.01。