[发明专利]作为TGF-βR1抑制剂的化合物及其应用

说明书

涉及一类作为TGF‑βR1抑制剂的化合物及其应用，具体地，提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防TGF‑βR1相关疾病，例如癌症、组织增生类疾病、纤维化和炎性疾病等类疾病的用途。该类化合物对TGF‑βR1激酶表现出了显著的抑制活性，有希望成为TGF‑βR1相关疾病的治疗剂。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类TGF-βR1抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗和/或预防TGF-βR1表达相关疾病，例如治疗癌症、骨髓发育不良综合征等疾病的用途。

背景技术

TGF-β(转换生长因子β)是一类重要的细胞因子，迄今为止已发现6种不同的亚型(TGF-β1～6)，彼此间的同源性各不相同，而在哺乳动物中只表达3种亚型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。它是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。同时，这3种异构体结构相似，它们的氨基酸序列具有高度同源性，但在各自基因敲除小鼠模型中，却表现为完全不同的表型，提示每一种异构体在体内均有特异的且互不交叉的功能。TGF-β家族的配体都可以与膜表面的受体结合，启动细胞内下游信号的传递。

TGF-β1是TGFβ最常见也是最重要的一种亚型，是肝脏中表达最丰富的一种亚型，也是已知最强的肝纤维化诱导因子，在慢性肝病向终末肝病发展的过程中发挥着举足轻重的作用(Yamazaki，et al.Digestive Disease，2011，29：284-288)。多项研究显示，TGF-β1和TGFβ受体在肝脏病变器官、血管和细胞外间质通常高表达。在经典的TGFβ-TGFβR-Smads通路中，TGF-β1激活信号通路中的TGFβR1(转换生长因子β受体1，ALK5)，进而调控整个信号通路，实现调控一系列与纤维化和肿瘤发生发展相关的靶基因的表达。目前普遍认为，TGF-β具对肝癌的促进作用主要表现在促进肿瘤细胞转移、加强肿瘤细胞免疫逃逸和诱导血管生成等方面(Ling，et al.Current Pharmaceutical Biotechnology，2011，12：2190-2202)。

关于靶向TGF-β通路的药物研究已进行了多年，但是TGFβR1抑制剂如Galunisertib等在动物模型上表现出一定的心脏毒性(如出血、功能退化、炎性损伤等)，究其原因，是由于该类药物的靶点选择性和特异性较低，药物在抑制TGFβR1激酶活化位点的同时，对其他具有相同激酶区域的蛋白也产生较强的抑制作用(如p38α)，进而产生众多非预期的脱靶毒副作用。因此，仍然需要开发选择性更高的TGFβR1抑制剂，以便特异性地调节TGF-β信号通路，从而用于TGF-β相关疾病的治疗。

发明内容

本发明的一个目的是提供以下通式I所示的一类具有TGF-βR1抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，

本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药的方法。

本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药和另一种或多种药物的组合物。

本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药治疗和/或预防TGF-βR1相关的疾病的方法，以及本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶、电子等排体或前药在制备用于治疗和/或预防TGF-βR1相关的疾病的药物中的应用。