[发明专利]咪唑并[4,5-C]喹啉衍生的NLRP3调节剂

说明书

本发明提供了式(I)的化合物:其中全部变量如本文所定义。这些化合物为NLRP3调节剂，其可用作药物用于治疗受试者(例如人)的增殖性疾病、例如癌症。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年8月16日提交的美国临时申请62/764,834的优先权权益，其内容整体并入本文作为参考。

技术领域

本公开内容的特征在于调节(例如激动或部分激动)NLRP3的化学实体(例如化合物或其药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或所述化合物的药物组合)，其可用于例如治疗病症、疾病或障碍，其中NLRP3信号传导增加可以纠正先天免疫活性缺陷，该缺陷促成个体(例如人)的该病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展和/或治疗难治性状态(例如具有低T细胞浸润的癌症)。本公开内容的特征还在于组合物以及使用和制备它们的其他方法。

背景

核苷酸结合寡聚化结构域样受体(“NLR”)包括检测病原体相关分子模式(“PAMP”)和内源分子的细胞内受体家族(参见例如Ting,J.P.Y.等人,“The NLR gene family:astandard nomenclature,”Immunity,28(3):285-287,(2008))。

NLRP代表NLR的亚家族，其包括Pyrin结构域并且由蛋白如NLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP7和NLRP12构成。NLRP被认为与称为炎性小体(inflammasome)的多蛋白复合体的形成有关(参见例如Chaput,C.等人,“NOD-like receptors in lung diseases,”Frontiers in Immunology,4:Article 393,(2013))。这些复合体典型地包括一种或两种NLR蛋白、包含CARD结构域的衔接分子凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和半胱天冬酶-1F前体(pro-caspase-1F)(参见例如Bauernfeind,F和Hornung,V.“Of inflammasomes andpathogens-sensing of microbes by the inflammasome,”EMBO Molecular Medicine,5(6):814-826,(2013))。

一种这样的炎性小体由NLRP3骨架、ASC衔接子和半胱天冬酶-1形成(参见例如Hirota,J.A.,等人,“The airway epithelium nucleotide-binding domain andleucine-rich repeat protein 3inflammasome is activated by urban particulatematter,”Journal of Allergy and Clinical Immunology,129(4):1116.e6-1125.e6,(2012))，且其表达被认为是由骨髓细胞和人支气管上皮细胞中的炎性细胞因子和TLR激动剂诱导的(同上)。据信NLRP3炎性小体介导IL-1β前体和IL-18前体向IL-1β和IL-18的半胱天冬酶-1依赖性转化。此外，已经显示IL-1β和IL-18在治疗各种类型的癌症中具有潜能(参见例如Chen,L-C.等人,EMBO Mol Med.,4(12):1276-1293(2012)和Tse,B.W-C.等人,PLoSOne,6(9):e24241(2011))。已显示IL-18可以在结肠癌动物肿瘤模型中克服对关卡抑制剂的抗性(参见例如Ma,Z.等人,Clin.Cancer Res.Jan 11.(2016)DOI:10.1158/1078-0432.CCR-15-1655)。

概述

本发明涉及式(I)的化合物:

其中全部变量如下文所定义。

本发明范围内还有式(I)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变体和溶剂化物。