[发明专利]成纤维细胞活化蛋白(FAP)靶向成像和纤维化治疗

说明书

细胞外基质的过多沉积是特发性肺纤维化(IPF)的标志，靶向与此过程相关的机制和细胞是有利的。通过用与成纤维细胞活化蛋白(FAP)缀合的药物靶向作为IPF发生之关键的肌成纤维细胞(专门的收缩性成纤维细胞)，该技术有助于使肺中细胞外基质的产生最小化，并为诊断为IPF的患者提供新的治疗选择。

技术领域

本公开内容提供了缀合物及使用其成像和/或治疗特发性肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)的方法。具体地，将成纤维细胞活性蛋白(Fibroblast activeprotein，FAP)靶向成像剂或治疗性药物递送至IPF，以指导IPF的诊断或显著减少IPF病理性细胞外基质沉积。

背景技术

纤维化疾病是世界范围内影响大量个体的主要健康问题。

在病理情况下，正常的组织修复反应逃脱了内稳态调节机制并演变为不受控制的纤维化过程，其特征在于细胞外基质的进行性过量产生，这破坏了正常器官的结构并最终导致器官衰竭。

实际上，人体中的每个器官都会受到生理和病理性纤维化反应的影响，但最常受影响的器官是肺、肾、肝、皮肤、心脏和膀胱。例如，肝的纤维化代表了这种疾病的范例，因为它在早期可能是可逆的，但随着它发展为肝硬化而变得不可逆转，除了末期疾病之外还导致肝癌。它具有多种潜在的可预防病因；其包括HBV和HCV感染、肥胖、酒精中毒和黄曲霉毒素等；每种病因都为一级和/或二级预防提供机会，并构成严重的障碍。对于许多其他纤维化疾病，潜在病因还不太清楚，但是许多病因与可能继发于触发刺激性因素(例如放射、慢性感染、毒素)的蛋白水解酶、纤维原性细胞因子、生长因子和血管生成因子的长期产生有关。另一些是先天性的或与自身免疫相关。对于所有类型的纤维化，不可逆性的点及其发生的分子机理尚不明确。器官衰竭是不受控制的纤维化的最终结果。这些器官中的纤维化疾病的治疗对于防止最终的器官衰竭和发病是必要的。

特发性肺纤维化(IPF)是一种进行性肺纤维化疾病。认为是由对肺内膜(lining)的重复性环境损伤以及产生的异常的伤口愈合响应所致。当肺组织经历伤口愈合响应的长时间激活时，结果通常是永久性瘢痕形成、器官功能失常，并且更重要的是死亡。

据估计，仅在美国，有约128,000人患有IPF，每年就诊断出48,000例新病例。其中，每年有约40,000名IPF患者死亡。诊断后的中位存活年限为约2至3年。由于纤维化疾病的广泛且多器官发生，因此难以确定其总发病率，但是据估计，西方发达国家中高达45％的死亡率是由其集体发生引起的。

直到最近，还没有针对IPF的治愈性治疗，治疗选择限于肺复原和氧气治疗。

目前，FDA在2014年批准了两种药物用于治疗IPF：吡非尼酮和尼达尼布(nintedanib)。然而，这两种药物在IPF患者中均显示出有限且不一致的效力。最近，数种激酶抑制剂已被引入到人临床试验中，希望它们可以阻断纤维化过程中的关键步骤，然而它们对健康组织中相同酶的靶向活性引起了对全身性毒性的关注。

在更晚期的情况下，肺移植可能是最后的选择，但是找到HLA匹配通常很困难并且避免移植排斥可能是具有挑战性的。

因此，存在对于可减缓IPF进展的治疗的迫切需要。

发明概述

本公开内容提供了靶向在纤维化肺疾病中表达成纤维细胞活化蛋白(FAP)的细胞的缀合物。缀合物包含针对FAP的靶向配体(TL)、接头(L)和效应物(E)，其中TL的分子量低于10,000，当效应物是成像剂或放射性治疗剂，L为非可释放接头；当效应物是治疗性药物时，L为可释放接头。接头选自聚乙二醇化的、烷基、糖或基于肽的双接头。

在一些优选实施方案中，前述成像剂是荧光分子。

在一些优选实施方案中，前述缀合物包含以下FAPL-FITC的结构：