[发明专利]用于抑制KRAS癌基因活化的FLAVAGLINE衍生物

说明书

本发明涉及KRAS癌基因活化的抑制剂，所述抑制剂是具有靶向抑制素以抑制KRAS活化的能力的flavagline衍生物。根据本发明所述的flavagline衍生物具有通式(I)，其中R1是‑HO、‑COO、‑C(NH)O、‑CO(NH)N‑(CH₃)₂、‑CO(NH)(NH₂)；R2是‑H、‑COO‑CH₃、‑CO(NH)‑CH₃、‑NO(CH₃)₂；R3、R4、R5各自独立地是‑H、‑OH；R6是‑H、‑OH、‑F；R7是‑H、‑OH；R8是‑H、‑OCH₃、‑Br、‑F、‑Cl；R9是‑O‑CH₃、‑O‑(CH₂)₂‑NH‑CH₃。本发明还涉及包含一种或多种所述flavagline衍生物的药物组合物及其在抑制KRAS活化的方法中的用途。

技术领域

本发明涉及KRAS癌基因活化的新的抑制剂，它们是具有靶向抑制素(prohibitin)以特异性并有效抑制KRAS癌基因活化的能力的flavagline衍生物。本发明还涉及包含一种或多种所述flavagline衍生物的药物组合物及其在体外和离体两种情况下抑制KRAS活化的方法中的用途。本发明还涉及所述flavagline衍生物在病理性涉及RAS信号传导的疾病、特别是KRAS突变的增殖性病症或遗传病症的预防或治疗中的用途。

背景技术

RAS蛋白代表了一组密切相关的单体球状蛋白质，它们与质膜结合并能够结合GDP或GTP。含有结合的GDP的RAS代表“失活”状态，而GTP与GDP交换与RAS的结合代表“活性”状态，使得所述蛋白质能够与下游靶的其他蛋白质相互作用。RAS蛋白可以被视为小的GTP酶，其起到分子开关的作用，控制细胞外信号通过各种不同的效应蛋白从细胞外传送到细胞核(Downward,J.，在癌症疗法中靶向RAS信号传导途径(Targeting RAS signallingpathways in cancer therapy)，Nat Rev.Cancer 3,11-22(2003))。存在三种RAS亚型(KRAS、HRAS和NRAS)，并且它们的活化周期受GDP或GTP结合的调控，进而受到GAP或GEF的控制(Rajalingam,K.,Schreck,R.,Rapp,U.R.Albert,S.，Ras癌基因和它们的下游靶点(Rasoncogenes and their downstream targets)，Biochim.Biophys.Acta 1773,1177-1195(2007))。在它们的GTP结合形式下，RAS结合到它们的效应蛋白，并触发控制各种基础细胞过程的多个信号传导途径。几乎30％的人类癌症在RAS癌基因中带有获得功能性突变，并且在所述三种亚型中，KRAS(85％)是最常突变的癌基因，其次是NRAS(11％)和HRAS(4％)(COSMIC数据库)。大量研究证实了RAS在几种癌症中作为“致癌驱动者”的作用(Hobbs,G.A.,Der,C.J.Rossman,K.L.，在癌症中的RAS亚型和突变概览(RAS isoforms andmutations in cancer at a glance)，J Cell Sci 129,1287-1292,doi:10.1242/jcs.182873(2016))。通常，RAS的突变导致GAP介导的GTP水解的缺陷，并因此导致处于GTP结合的活性状态下的RAS的积累。RAS亚型中的大多数突变影响三个热点残基(G12、G13和Q61)，并且最近的研究揭示出这些突变的生物学后果并不相同(Miller,M.S.Miller,L.D.，RAS突变和肿瘤发生：并非所有的RAS突变都平等地产生(RAS Mutations andOncogenesis:Not all RAS Mutations are Created Equally)，Front Genet 2,100,doi:10.3389/fgene.201 1.00100(2011))。