[发明专利]BCL-2抑制剂的基于环糊精的制剂

说明书

本发明涉及包含5‑(5‑氯‑2‑{[(3S)‑3‑(吗啉‑4‑基甲基)‑3，4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑基]羰基}苯基)‑N‑(5‑氰基‑1，2‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑基)‑N‑(4‑羟基苯基)‑1，2‑二甲基‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺(在本文中称为“化合物A”)、或其药学上可接受的盐、和环糊精的药物组合物。更具体地，本发明涉及包含化合物A和环糊精的固体药物组合物，且肠胃外施用的药物组合物通过溶解该固体药物组合物制备。此外，本发明涉及该组合物用于治疗癌症的用途。

发明背景

本发明涉及包含5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的药物组合物，在本文中称作“化合物A”，或其药学上可接受的盐，以及环糊精。更具体地说，本发明涉及包含化合物A和环糊精的固体药物组合物，以及通过溶解该固体药物组合物制备的用于肠胃外施用的药物组合物。此外，本发明涉及此类组合物用于治疗癌症的用途。本文所用的“化合物A”任选地包括其药学上可接受的盐。

化合物A的结构为：

5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N(4-羟基苯基)-1，2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。

化合物A的制剂、其作为治疗癌症的Bcl-2抑制剂的用途及其药物制剂是在WO2015/011400中描述的，其内容通过引用并入本文作为参考。所述制剂以盐酸盐的形式具体公开在WO 2015/011400的实施例386中。

化合物A在包括生理相关pH的所有pH下在水中溶解度有限(游离碱＜0.01mg/mL，‘化合物A，H₂SO₄’在pH＝2.5时，1.4mg/mL)。为了使化合物A能够安全有效地施用，并产生所需的治疗效果，化合物A需要增溶至比其水中溶解度更高的浓度。

有不同的方法增溶难溶性化合物以用于肠胃外施用。典型的方法是优化pH值或使用共溶剂(例如PEG300、PEG400、丙二醇或乙醇)。如果由于任何原因这些方法不可行，可考虑使用表面活性剂(例如80或Kolliphor^TMELP)。然而，这些类型的表面活性剂常涉及不良作用，并且不总是能够将所关注化合物增溶至目标浓度。环糊精被认为是一种安全的增溶剂，其局限是由于它们不是所有化合物的有效增溶剂。

本发明的目标是提供组合物，该组合物可方便地用于增溶并在目标浓度肠胃外递送化合物A以获得临床疗效。特别地，需要提供用于化合物A的安全且有效的药物组合物。进一步的目标是提供一种在相关条件和容器中稳定的组合物，其能够在合理的时间范围内施用适当剂量的化合物A。在另一个目标中，该组合物应当能够通过可靠且稳健的工艺生产用于制备肠胃外剂型。

概述

本发明提供包含化合物A和环糊精的组合物，其适于向患者进行肠胃外施用。特别是，这种施用是通过静脉注射或输注。本发明还提供一种固体基于环糊精的组合物，其可在给患者施用前不久溶解在一种或多种溶剂中，以提供适合于肠胃外施用的组合物。优选地，将根据本发明的固体基于环糊精的组合物置于水性溶液中。在由此制备的药物组合物中，化合物A通过环糊精被增溶。

优选地，本发明提供包含具有最适物理稳定性的化合物A的组合物；例如，当将固体组合物置于水性溶液中并在葡萄糖溶液中进一步稀释时以及当将所得药物组合物注射到血浆中时避免了组分沉淀。