[发明专利]用于促进脂肪组织中产热的环己烷甲酰胺衍生物

说明书

通过将活化化合物直接施用到目标区域来治疗过量的脂肪组织。活化化合物为环己烷甲酰胺衍生物。活化化合物促进细胞中的产热以生成热量。

技术领域

本发明涉及通过使受影响区域与活化化合物接触来活化脂肪组织的方法，其中脂肪组织在与活化化合物接触时经历产热。本发明还涉及包含治疗有效量的活化化合物的装置。

背景技术

肥胖症已经达到流行性比例，影响着所有年龄层和社会经济群体。据世界卫生组织估计，在2008年20岁及以上的成年人有15亿超重，且超过2亿男性和3亿女性肥胖。据估计到2030年，这些数字增加到21.6亿超重个体和11.2亿肥胖个体。肥胖症是收入损失、活动天数受限、缺勤、工作效率较低(出勤)、生活质量下降、永久残疾、显著的发病率和死亡率，以及寿命缩短的根源。实际上，在2009年，美国和加拿大由于医疗成本、超额死亡率和残疾而造成的超重和肥胖症的总年度经济成本估计为约$3000亿。对肥胖症经济成本的国际研究已经示出，它们占总保健成本的2％至10％。

肥胖症是能量摄取和消耗之间长期不平衡的结果。这导致过剩能量作为脂肪细胞储存，所述脂肪细胞通常表现出肥大(细胞大小增大)和增生(细胞数量增加或脂肪形成)两者。肥胖流行病的产生是由于过度消耗高饱和脂肪和糖的能量密集型食物和体力活动减少的组合。

最近，新的抗肥胖药物大量出现。对抗肥胖药物开发日益增加的关注反映了对该多因素慢性疾病的分子复杂性的不断认识。当今的抗肥胖药物——包括最近五次批准和正在开发中的数种更多药物——致力于食欲抑制或脂肪在胃中吸收(Xenical)的减少作为治疗机制。然而，其他途径已示出在肥胖症中起主要作用。当今，对肥胖症的复杂生物学有更多的信息和更好的理解。通过这种深入理解，该过程中涉及的各种途径，特别是靶标和受体变得透明化。

脂肪细胞是具有多种功能的复杂细胞，这取决于它们的物理位置和生理状态，包括能量的储存(脂肪)、机械(覆盖脆弱器官诸如眼睛的脂肪垫)和适应性产热。此外，最近示出脂肪组织作为全身NAD+生物合成的空间和时间协调的关键决定因素起作用，从而针对营养和环境扰动维持着代谢稳态。因此，脂肪细胞在系统能量和代谢调节中起关键作用。在人类中已描述了三种形式的脂肪细胞即白色、棕色和米色。

白色脂肪细胞储存能量，并且充当分泌执行各种代谢功能的脂肪因子(例如瘦素、脂联素、抵抗素)的主要分泌和内分泌器官。白色脂肪细胞构成动物的脂肪组织的大部分。白色脂肪组织是最常见的脂肪组织类型，并且特征在于较窄周缘的细胞质(其细胞核被挤压在细胞边缘附近，所述细胞围绕单个大膜包裹的脂滴和少量线粒体)、适度的血液供应，并且充当储存能量的储库。而且，白色脂肪细胞是内分泌器官并且分泌调节各种代谢过程的瘦素、脂联素和白脂素激素。白色脂肪组织中的新脂肪细胞在整个生命过程中由前体细胞库形成。需要用这些来替换死亡的那些(经过10年的平均寿命)。除了作为能量储备的主要来源之外，白色脂肪组织还为身体提供一些机械保护和隔离。肥胖症是白色脂肪组织的过度积聚。

棕色脂肪细胞是以热量形式耗散所储存化学能的高度特化细胞。它们通过解偶联蛋白1(UCP-1)即存在于棕色脂肪组织中的线粒体蛋白来实现这一点。冷刺激和/或某些分子可以活化现有棕色脂肪细胞中的UCP-1，从而使总能量消耗增加与可用棕色脂肪细胞的数量成比例的量值。成年人具有大量的棕色脂肪组织储库，并且这些可在暴露于低温时被活化。棕色脂肪组织是热产生(产热)的关键部位。棕色脂肪组织的特征在于在整个具有中心核、许多小脂滴、许多线粒体的细胞中存在细胞质，富含UCP-1，并且富于血液供应。UCP-1被活化时使驱动ATP合成的电化学梯度短路，以替代地生成热量。棕色脂肪组织提供了维持体温的重要热源。当体温下降时，棕色脂肪组织被活化。