[发明专利]蛋白酪氨酸-酪氨酸类似物及其使用方法

说明书

公开了PYY类似物，其包含与天然人PYY相比增加半衰期的修饰，以及增加对NPY2受体的功效和选择性的额外修饰。还公开了药物组合物，其在药学上可接受的载体中包含本文所述的一种或多种PYY类似物。还公开了制备和使用所述PYY类似物的方法，尤其用于治疗肥胖和肥胖相关的疾病和病症(诸如II型糖尿病)。

本公开总体涉及生物学和医学，且更具体地，其涉及可以结合神经肽Y(NPY)受体(诸如NPY2受体)的肽酪氨酸-酪氨酸(PYY)类似物以及包含其的组合物及其在治疗肥胖和肥胖相关的疾病和病症(诸如II型糖尿病(T2DM))中的治疗用途。

PYY是胰腺多肽(PP)家族的成员并参与调节餐后的食物摄入和能量消耗(参见，Tatemoto (1982) Proc. Natl. Acad. Sci. 79:2514-2518)。PYY由胃肠道的L细胞分泌并具有两种主要内源性形式-PYY_1-36 (SEQ ID NO:1)和PYY_3-36 (SEQ ID NO:2)。在禁食期间，PYY_1-36相比于PYY_3-36占优势，而在进食后，PYY_3-36相比于PYY_1-36占优势。二肽基肽酶-IV(DPP-IV)水解PYY_1-36的Pro²-Ile³键以产生PYY_3-36，其对NPY2受体比对PYY_1-36更有选择性。

血浆PYY_3-36浓度通常在食物摄入的15分钟内增加，在60-90分钟内达到峰值，并在长达6小时保持升高，然后返回至基线(参见Adrian等人(1985) Gastroenterology 89:1070-1077; 和De Silva Bloom (2012) Gut Liver 6:10-20)。以该方式，据信PYY_3-36经由其直接中枢作用以及经由其对肠蠕动的效应(即，其厌食效应)影响食欲。另外，据信PYY_3-36介导胰岛素敏感性以由此帮助降低血液葡萄糖(即，其敏化效应)。

鉴于PYY_3-36的厌食效应，PYY_3-36已经作为体重调节的潜在治疗剂进行研究，特别是用于治疗肥胖和其相关疾病和病症，包括T2DM和心血管疾病(参见，例如，国际专利申请公开号2002/47712；和Schwartz Morton (2002) Nature 418:595-597)。