[发明专利]刺激抗肿瘤免疫应答的嵌合溶瘤疱疹病毒

说明书

描述的是嵌合溶瘤病毒，其包含：具有修饰的核酸序列的疱疹病毒，所述修饰的核酸序列包括降低其表达的疱疹病毒γ（1）34.5基因（γ₁34.5），或与γ₁34.5基因具有至少约70%同源性的核酸的修饰；编码不引起毒力的PKR逃避蛋白的第二病毒核酸序列；以及编码肿瘤相关抗原的第三核酸序列。还描述的是使用嵌合溶瘤病毒来治疗患有癌症的受试者、或给处于发展癌症的风险中的受试者接种疫苗的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年8月31日提交的美国临时申请号62/725,809、以及于2018年9月14日提交的美国临时申请号62/731,365的权益，所述两个美国临时申请均引入本文作为参考。

政府资助

本发明在通过美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）授予的授权号CA071933下由政府支持完成。美国政府享有本发明的某些权利。

序列表

本申请含有序列表，其已以ASCII格式电子提交，并且在此整体引入作为参考。所述ASCII副本于2018年8月24日创建，命名为NCH-027861US PRO SEQUENCE LISTING_ST25，且大小为8,621字节。

背景技术

癌症免疫疗法是新的治疗选项，其涉及启动免疫系统用于肿瘤细胞根除。免疫疗法已用于克服经典治疗选项（如手术、放射疗法、化学疗法或抗体疗法）对于晚期实体瘤患者的有限功效。虽然一些肿瘤已用免疫治疗方法成功地进行治疗，但其它肿瘤是更抗性的。实体瘤和具有较低突变负荷的肿瘤（例如儿科癌症）更难以靶向。然而，这些较低的突变负荷经常表达膜相关的胎儿抗原（例如EphA2、GD2、IL13Ra2、EGFR VIII），其促成它们的转化并提供潜在的免疫治疗靶。Gros等人，Nature medicine，22:433-8（2016）。

免疫疗法中的两个有希望的领域涉及使用用以针对肿瘤进行疫苗接种的抗原肽混合物（Phuphanich等人，Cancer immunology，immunotherapy: CII，62:125-35（2013））和溶瘤病毒（OV）对树突细胞进行脉冲。Markert等人，Mol Ther.，17:199-207（2009）。尽管它们是不同的方法，但两种策略均很可能通过诱导抗肿瘤免疫来达到功效。Brown MC，Gromeier M.，Curr Opin Virol.，13:81-5（2015）。病毒免疫疗法基于生物抗癌剂，其优先靶向肿瘤细胞，同时保留正常细胞。溶瘤HSV已安全地用于广泛范围的癌症类型包括脑肿瘤的临床试验中。随着对病毒复制和宿主免疫介导的应答如何促成抗肿瘤应答的机制了解的改善，已改造了更新的下一基因来改善其功效和/或安全性概况。Ghonime MG，CassadyKA.，Cancer immunology research 2018；6:1499-510

神经胶质瘤是最频繁发生的原发性恶性脑肿瘤，其中多形性成胶质细胞瘤（GBM）是最致命且治疗难治性癌症之一。由于这些患者的中值进展时间和中值存活在过去五十年内最低限度地改变，因此需要新的多模式治疗策略。遗传修饰的HSV作为具有复制能力的溶瘤载体是有吸引力的，并且其基因组促进用于多模式治疗方法的高水平的转基因表达。尽管其安全性已在临床试验中得到证实，但第一代oHSV受肿瘤中的弱复制限制。Markert等人，Rev Med Virol，10（1）: 第17-30页（2000）。弱复制起于指导γ₁34.5基因的去除的安全防范措施，其预防神经毒力，但也取消对触发翻译停滞的宿主干扰素（IFN）信号传导途径的病毒抗性。Wakimoto等人，Gene Ther，10（11）: 第983-90页（2003）。