[发明专利]T细胞修饰

说明书

本发明涉及用于通过提供细胞免疫疗法来治疗疾病、诸如癌症的改进的组合物和方法，其中所述细胞免疫疗法是表达外源CD8共受体和修饰的T细胞受体(TCR)的免疫调节细胞。本发明进一步涉及多核苷酸、表达载体和构成免疫疗法的免疫调节细胞，以及生成所述免疫调节细胞的方法。

发明领域

本发明总体涉及修饰T细胞以增加其细胞毒性活性以及修饰的T细胞在免疫疗法中、例如用于治疗癌症的用途。

发明背景

免疫疗法有望改变癌症治疗领域，并有望实现长期存活(McDermott等人, CancerTreat Rev. 2014 Oct; 40(9): 1056-64)。对用以扩大患者群体和肿瘤类型范围的新免疫调节性药物的医学需求明显未得到满足。另外，需要新的药物来增强抗肿瘤应答的强度和持续时间。由于近二十年对控制T-细胞免疫的基本原理的深入理解，这些药物的开发已成为可能(Sharma和Allison, Cell. 2015 Apr 9; 161(2): 205-14)。这通常需要识别由MHC分子呈递的肿瘤相关肽抗原的肿瘤特异性CD4+和CD8+ T-细胞。在一些情况下，不同的接种疫苗策略和离体扩增的肿瘤浸润淋巴细胞的过继转移已证明肿瘤特异性T-细胞治疗晚期癌症的能力(Rosenberg等人, Nat Med. 2004 Sep; 10(9): 909-15)。然而，对肿瘤抗原的高耐受性与经常存在于肿瘤部位处的有效免疫抑制微环境的组合表现为T细胞抗肿瘤活性的次佳活化。因此，由于T-细胞对自身抗原的耐受性，缺乏高亲和力T-细胞的个体可能对免疫检查点阻断疗法(诸如抗PD-1和抗CTLA-4)不应答。

基因工程改造可以通过生成高亲和力T细胞受体(TCR)来辅助克服对肿瘤抗原的内源性高亲和力T细胞的低频率的问题，并且为对用检查点抑制剂的治疗无应答的患者提供临床益处。已显示对几种抗原(包括gp100、MAGE-A3和NY-ESO-1)，该方法使野生型TCR对其天然配体肽/MHC I类复合物的体外亲和力增加10-1000倍(Li等人, Nat Biotechnol.2005 Mar; 23(3): 349-54; Robbins等人, J Immunol. 2008 May 1; 180(9): 6116-31.)。较高亲和力TCR允许T细胞对较低水平的抗原应答；这在肿瘤微环境已适应以降低抗原表达和降低MHC I类分子的表达的情况下是重要的(Barrett和Blazar, N Engl J Med.2009 Jul 30; 361(5): 524-5; Marincola等人, Adv Immunol. 2000; 74: 181-273)。已经经由TCR-工程改造的T细胞疗法或T-细胞重定向生物制剂实现了T细胞对肿瘤的重定向(Bossi等人, Cancer Immunol Immunother. 2014 May; 63(5): 437-48; Fan等人, JHematol Oncol. 2015 Dec 21; 8: 130)。

已经显示T细胞疗法对于治疗一些复发或高风险肿瘤的治愈性潜能(Dudley等人,J Immunother. 2003 Jul-Aug; 26(4): 332-42; Dudley等人, J Clin Oncol. 2005 Apr1; 23(10): 2346-57; Kalos等人, Sci Transl Med. 2011 Aug 10; 3(95): 95ra73)。当前存在两种方法用于基因工程改造患者T细胞以识别肿瘤抗原，包括嵌合抗原受体(CAR)和亲和力成熟的TCR。

然而，CAR限于仅靶向细胞表面上的表位。基于TCR的治疗剂不仅可以识别细胞表面蛋白，而且可以识别内部细胞蛋白。另外，TCR方法通过募集内源性信号传导分子以及T细胞及其特定靶标之间的时空相互作用来更紧密地模拟T细胞的自然功能。然而，其限于共有由TCR识别的适当MHC限制的个体。这种类型的疗法将需要平行开发针对HLA类型和抗原表达的患者选择测定法。